[摘要]有机化学是药学专业的基础课程，用科研实践辅助有机化学理论教学，取得了很好的效果。从有机化合物结构的认识、通过量子化学计算帮助理解物质的反应活性、深刻理解典型的有机反应以及绿色化学观念的构建，通过这几个方面的探索，学生能直观理解教学内容，提升对课程的兴趣，而且也有助于激发教师对教学的热情。
[关键词]有机化学；药学专业；科研实践；教学
有机化学是研究碳氢化合物及其衍生物的科学，是材料、药学、医学、食品等很多学科的基础。对于药学专业来说，各种药物分子的本质就是有机化合物，所以有机化学是一门非常重要的专业基础课，为后续的生物化学、药物化学、药物分析、药物合成反应等课程打下坚实的基础。有机化学是一门理论结合实践的学科，分为理论学习和实验两部分。理论学习是通过讲授完成的，对于学生来说，有机化学理论抽象复杂，研究对象不具体真实，理解起来比较困难。对于授课老师来说，每一届重复讲授有机化学理论成熟的知识点，难免会感觉枯燥乏味，容易产生倦怠感。因此，除了责任感之外，如何让教师保持讲授有机化学的热情，始终有一种探知的兴趣，如何让学生在学习过程中，能将抽象的理论具体化，更直观深刻地理解科学问题，关注到理论和科研实践的结合，从而提高对有机化学学科的兴趣，就是有机化学课堂教学需要思考的问题。科研与教学是高校老师前进的两条腿，由于能力和精力分配的原因，每个教师个体可能会有所侧重，但是没有教学的科研，忽略了高校的基本职能和根本任务；而如果只有教学没有科研，那么会陷入陈旧乏味的重复工作陷阱，久而久之就会产生职业疲惫。如果能将教师的科研工作、科研思维和科学素养辅助有机化学的理论，使之相互融合，就可以有效解决上述问题。在国外，一些大学实行学术休假制度，满足一定条件的大学教师可以申请带薪的学术休假，休假期间，可以去企业任职、专注做科研工作、撰写专著或通过别的方式沉淀提升自己[1]；为了吸引这些国外的人才回国工作，为我国高校的科研工作带来新的思路，中国教育部也实施了“春晖计划”海外留学人才学术休假回国工作。受此启发，我国陆续也有一些高校实施学术休假制度，从效果来看，执行学术休假制度，对于大学教学与科研都产生了积极作用。这有利于大学教师进行教学反思，回到真实的生活情境中去，重新检验他们的教学理论与观念，由此可以看出科研实践可以有效辅助理论教学[2-6]。笔者在科研单位有过十多年的科研工作经历，当前在教学的同时，也有参与部分科研工作，因此，在教学教改的过程中，有意识地将自己的科研实践用以辅助药学专业的有机化学理论教学，取得了比较好的效果。
1有机化合物结构的认识
有机化合物结构纷繁复杂，面对各种复杂的结构，学生往往会产生畏难情绪。目前高校使用的有机化学教材版本很多，一般教材体系都是官能团的分类编排的。在学习每一类官能团的时候，可以用身边熟悉的化合物，或者科研实践中涉及的典型结构的化合物作为例子，将抽象的结构与具体的事物以及药学专业关联起来。比如在学到共轭多烯烃结构这一章节的时候，日常生活常接触的的维生素A就是典型的具有共轭多烯的结构的化合物；绿茶提取物茶多酚的主要成分是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是一种典型的多酚结构，之所以绿茶具有抗衰老等保健功效，就是因为存在酚羟基；抗细菌药物青霉素具有羧基官能团；一些杂环则是药物结构中常见的结构单元，比如β-内酰胺抗生素结构、喹诺酮类抗细菌药物、三唑类抗真菌药物、核苷类抗病毒抗肿瘤药物结构里面存在的各类碱基及类碱基。通过这些和日常生活、和药学专业密切相关化合物的实例，学生对这些官能团能加深印象，同时也为后续课程打下基础，提升学生的专业素养。
2通过量子化学计算帮助理解化合物的反应活性
含有苯环结构的药物很是常见，苯环的亲电取代是一种重要的反应类型。在这类反应中，苯环上的取代基对反应活性和定位效应都有影响，其中有致活的定位基，致钝的定位基，第二个基团有的主要进到邻位和对位，有的主要进到间位。理论教学的时候，我们按照诱导效应和共轭效应的影响来分析取代基对苯环电子云密度的影响，进而判断这些取代基是否有利于亲电取代反应；用分析反应历程中形成中间态的稳定性来讨论定位效应的问题。在科研实践中，曾经有量子化学计算的科研经历，如用量子化学计算手段研究材料分子的性能，计算药物小分子的电荷分布以探究它们和受体的结合情况等。因此，在苯和一元取代苯的亲电取代反应教学过程中，将量子化学计算引入，通过计算取代苯环上电荷的分布，探究苯环亲电取代反应发生的位置，将计算结果和教材上的结论进行比较。选取几个代表性的分子：苯、甲氧基苯、氯苯和硝基苯进行计算，采用Gaussian09软件包，采用密度泛函理论(DFT)，计算在B3LYP/6-31G(d)级别下进行。从上图及表格可以看出，甲氧基和氯取代的苯，其邻位和对位的电子云密度更大，所以亲电取代反应发生在2位或4位，属于邻对位定位基；而硝基苯的间位上电子云密度更大，亲电取代反应发生在3位或5位，是间位定位基。这和实验结果、电性效应理论分析以及反应中间态的稳定性判断都是一致的。通过计算，可以看出苯环上各个碳上电子云密度大小的差异，学生能直观地理解苯环上取代基的定位效应。结合教材理论分析，从多个方面理解取代苯环上亲电取代的定位效应，有助于学生对这个知识点的加深理解。
3深刻理解典型的反应
有机化学的学习过程中，涉及的反应非常多，其中一些是人名反应。从理论上理解反应的机理、反应的影响因素，难免会让学生觉得抽象、枯燥，理解起来也颇感困难。将科研工作中的一些典型反应作为理解该反应类型的实例，比如Wittig反应，参与Wittig反应的是羰基化合物、卤代烃和三苯基磷制备的Wittig试剂(叶立德)。教材上列出的反应一般情形是醛酮化合物结构比较复杂，而合成叶立德的卤代烃的结构相对比较简单。但在科研实践中，曾做过的这样的反应：形成wittig试剂的卤代烃结构较为复杂，而醛酮部分则比较简单，比如β-内酰胺抗生素头孢地尼和头孢克肟的必需中间体7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成，其中一步反应就是Wittig反应。以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，首先与NaI和PPh3发生反应生成磷叶立德，然后再在碱性条件下和甲醛发生wittig反应，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧基苄酯[8]。从反应实例可以看出，通过Wittig反应，将羰基转化为碳碳双键，反应条件温和，其它官能团比如酰胺键和酯键均不受影响。通过讲解科研中的反应实例，分享做该反应的经验，学生对Wittig反应的印象更为深刻。Reformasky反应是合成羟基取代羧酸酯的一种方法，α-卤代羧酸酯在醚类溶剂中，和锌粉作用，形成有机锌的复合物，而后再和羰基化合物发生亲核加成反应[9]。除了教材的范例，补充讲解自己曾在科研中曾经做过的一个Reformasky反应，这个反应是抗肿瘤药物盐酸吉西它滨的一步反应，该反应的成败关键因素是锌粉的活化，先后尝试了几种锌粉的活化方法，如稀酸洗涤法、原位活性锌法，最后采用三甲基氯硅烷原位活化，操作方便，而且效果非常好。用自己科研中的反应为例子，既可以强化学生对该反应的印象，也可以引导学生初步形成科学思维，增强提出问题、分析问题、解决问题的能力。
4绿色化学观念的构建
随着地球环境的变化，全世界对环境保护提出了更高的要求，“绿色化学”概念的提出，对于化学合成行业提出了严峻的挑战。绿色化学又称环境无害化学(environmentallybenignchemistry)、环境友好化学(environmentallyfriendlychemistry)、清洁化学(cleanchemistry)，即减少或消除危险物质的使用和产生的化学品和过程的设计。绿色化学涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科，内容广泛。绿色化学倡导用化学的技术和方法减少或停止那些对人类健康、社区安全、生态环境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂、产物、副产物等的使用与产生。1992年，绿色化学倡导人、原美国绿色化学研究所所长、耶鲁大学教授P．T．Anastas教授将“绿色化学”定义为“减少或消除危险物质的使用和产生的化学品和过程的设计”。绿色化学的理想是使污染消除在产生的源头，使整个合成过程和生产过程对环境友好，不再使用有毒、有害的物质，不再产生废物，不再处理废物，这是从根本上消除污染的对策。由于在始端就采用预防污染的科学手段，过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一[10]。在有机化学的教学中，可以从实践教学的实验项目设计、理论教学中合成路线的评价等方面有意识地培养学生的绿色化学的意识。比如，将硝基苯或者具有更为复杂结构的硝基苯还原为苯胺的经典方法是铁粉还原法，但在这个过程中，铁粉会被氧化，生成铁泥，如果是大宗的精细化工产品，产生的铁泥量非常大，会给环保带来很大的压力。如何控制这个污染？是产生了铁泥以后再进行环保治理，还是直接从还原的方法着手改进，设计另外一种不会产生这个污染的方法？比如用催化氢化(以H2或者其它可以转移氢的化合物为氢源)，采用催化氢化，收率高，三废减少。从方法，从源头设计，而不是产生了污染再来治理，这种思想就是绿色化学的思想。比如抗真菌药物酮康唑的一个中间体N-乙酰基-N-对硝基苯基哌嗪的合成，其中一步为硝基的还原，就舍弃了用铁粉还原的方法，而采用Ni催化，水合肼为氢源进行还原。通过概念的讲解和科研实践的分享，学生对绿色化学有了初步认识，绿色化学的概念也逐渐得以构建。近些年，我国医药行业的研发水平有了长足进步，但是相比世界先进水平，仍然有不小的差距。作为世界人口大国，也逐步走向老年化进程，社会对于新药的需求也日益增长，而仿制药和创新药的研发，需要大量有机化学功底扎实的药学相关学科从业人员，本科教育是培养行业基础专业人员的基石，也为培养高层次人才打下基础[12,13]。在药学本科专业的有机化学教学过程中，将教师的科研实践经历贯穿进去，学生对于药学专业的认识有了启蒙，便于专业课的承接，而且具体案例的分享，学生对有机化学和药学专业的兴趣也大大提升，学生在读研深造或者就业过程中，都感觉到大学里学的理论知识和实践能够很好的贴合衔接，因此这种用教师的科研实践辅助有机化学的教学的探索取得了很好的效果。
作者:甘亚 刘嵬 梁立胡 建平 游勇 吴明 颜军 何钢 单位:成都大学
