摘要:目的探讨一种全面识别质量风险的管理模式与方法。方法从人员、设备、物料、工艺、环境5个方面逐层全面对可能影响产品质量的因素进行识别与讨论。结果与结论目前对化学原料药(CAPI)的质量风险管理(QRM)模式较笼统，而基于CAPI的QRM模式更少提及，上述5个方面的风险因素识别对于CAPI的QRM有重要意义。
关键词:化学原料药;生产过程;质量风险管理;药品监管
药品是关系人们身心健康的特殊商品，这一理念已逐渐深入人心[1－2]。化学药逐渐成为市场上流通的主要药品品种，随之存在的问题也开始显现，其中尤以原料药的质量安全问题最严重[3]。与制剂生产线相比，化学原料药(CAPI)生产工艺复杂、过程危险、污染严重，涉及技术人员众多，对各环节的要求较高[4]。因此，质量风险管理(QRM)在CAPI生产过程中十分重要，应引起高度重视。QRM是一种针对质量的风险管理模式，主要通过掌握相关知识与足够数据，推断未来可能发生的对产品质量产生影响(主要指不良方面)的一切事件，并通过风险控制手段来降低风险发生概率[5]。针对不同的风险采取相应策略，对药品的QRM首先应基于该医药领域的科学性和广大人民群众的生命健康安全[6]。完整的风险管理程序包括风险评估、风险控制与风险沟通和审核等组成部分，其基础是风险评估[7]。而在风险评估这一阶段，风险识别是十分重要的步骤，其目的主要是通过对风险因素的调查和分析，查找出CAPI生产过程中各环节存在的隐患，并解析其转化为风险事件的某些条件。影响CAPI质量的因素主要包括人员、设备、物料、工艺和环境5个方面[8－10]，以下从这5个方面详细分析CAPI生产过程等中各个环节相应的风险因素，并提出相应管理措施。
1人员
1．1配置管理
CAPI的生产过程与从业相关人员的数量、资质、岗位等因素有关，针对这些可能导致产品质量风险的因素，应采取有效的措施加以改进，降低风险发生概率[11]。人员的数量方面，操作人员和各部门管理人员的匹配要能保障生产正常运行的需要。原料药生产企业要根据其具体情况如生产品种和生产规模来设定相应岗位，并明确岗位职责和每个岗位上所需人员的合理数量;人员的资质方面，根据生产质量管理规范(GMP)的要求，企业的负责人、质量授权人和生产管理负责人必须具有一定的学历、经历与工作经验。其他岗位的人员如质量控制部(QC)、质量保证部(QA)和公共系统的管理者等也应具备规定的相应资质;各个岗位相应职责必须明确规定，且必须为独立履职，不得兼任。每个岗位的员工应清楚自己的职责。员工不清楚自己负责的工作内容，职责不清晰，会直接导致工作落实不到位，无法建立责任体系，成为重要的风险点。
1．2培训管理
除以上因素外，企业人员的培训也必须得到重视。在实施药品QRM过程中，首要前提是该企业的一些人员有足够能力进行风险管理工作。对有关人员进行人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)颁布的法规知识的培训，使其对QRM有更加深刻的认识，可为后期的风险识别打下良好的工作基础[12]。各岗位人员必须掌握相应岗位的职责和技术能力，岗位培训要有针对性和侧重点，如一线操作员工的培训重点应是岗位标准操作规程(SOP)[13]。培训的效果直接体现在人员操作的规范程度上，理论培训效果仅通过书面或口头测试远远不够。因此，在对人员风险要素进行识别应不定时到岗随机抽查员工的现场操作，对照岗位SOP，评价其操作的规范性;药企的人员卫生也是非常重要，对于CAPI的生产车间尤其是非洁净的合成区，人员卫生往往被忽视，必须时时处处采取有效措施加以控制和防范，应将人员卫生的培训正式化，使人员卫生管理形成企业“刚性习惯”。
2设备
2．1配置管理
设施设备是生产的根基，良好的设施状态是确保生产正常进行的主要条件之一[14]。相对于制剂生产主要设备，原料药企业设备结构上相对简单，但无论生产设备、动力设备、计量设备或仓储设备都要按规定配备。经评估后，可有公用设施，但大多数设备不应出现借用、挪用现象，尤其是抗菌药物、细胞毒、激素等高活性物质，必须有独立的生产线及相应配套系统;设施设备投入使用前必须按要求完成设备确认，设备未经过或未完成确认是重要的风险因素，此外，设备确认的结果与预期要求不符，亦将增加产品的质量风险，需采取一定的措施来降低风险[15]。对CAPI生产的关键设备的确认可以在进行产品质量回顾分析时审核评估。一些CAPI比较特殊，对运输和储藏条件有一定要求，应连续监控这些产品的运输和储藏设施的相应敏感影响因素。
2．2清洁验证管理
与中药、生物药或制剂设备不同，CAPI生产的设备直接接触不同的CAPI和中间体，不同产品和中间体的溶解性相差较大，在进行清洁验证时应重点考虑相应产品。根据所涉及物质来确定活性物质残留，水难溶性物质还应考虑清洁剂、反应溶剂的残留。基于CAPI生产操作的复杂性和不同物质的溶解性差异，残留的CAPI很难全部带入下一批次产品，在制订残留限度时应考虑实际情况，否则将增加清洁难度，影响产品质量。
2．3维护维修管理
CAPI生产条件中反应往往较剧烈，因此设备老化迅速，这种情况下应制订针对具体设备的维护计划与操作规程，设备的维修与维护活动也应予以记录[16]。当某个设备进行重大维修或改造后，应对该设备的工作能力进行评估，确定其是否对以后生产的产品产生不利影响，并进行再确认;对于仪表与计量器具应制订规范的校准计划并严格按计划进行校准，对校准活动进行详细记录。仪表与计量器具的偏差往往成为影响CAPI质量的重要因素。
2．4记录管理
主要生产设备设施应当具备相应的操作及清洁规程。根据设备和仪器的类别特点，设计合理的仪器使用记录和日志。规范日志管理包括修订、分发、存档，CAPI生产过程中使用的相关设备，操作人员应认真填写设备使用日志或记录，日志和记录中使用的术语应统一，以防产生歧义，确保所有活动的可追溯性[17]。
3物料
3．1采购管理
风险管理应贯通于从物料源头的采购到合格品使用等环节，能预防并发现风险因素或安全隐患，并及时有效地处理[18]。所有与原料药生产有关的物料，包括关键起始物料、中间体、催化剂、工艺助剂及包装材料等均要制订符合规范的质量标准。质量标准的审核、批准、复制、替换与撤销应符合文件管理要求。质量标准的变更应评估对产品质量的影响，并应根据相应指导原则进行验证，标准的变更应有充分的理由，并证明其不对产品造成不利影响;物料的检验、检查产品的留样应按规定进行，保证检验数据的完整性、真实性，检验方法应经过验证，检验仪器经过确认，委托检验的受托单位要有相应资质证明。要根据对CAPI产品质量特性及对产品质量风险程度对物料进行分类，包含产品分子片段的关键起始物料，应对其供应商进行现场审计。要全面收集关键起始物料供应商的档案，供应商关键性的资质材料不能短缺或丢失，资质材料发生变化时应及时更新和补充。生产企业与起始物料供应商所签订的质量保证协议书的内容要全面具体、责任明确、合法有效，物料应从审计合格的供应商采购，采购时索取的证件、资料应齐全、合规。
3．2储存与发放管理
所有物料检验合格后方可入库。在对物料进行储存管理时，经常出现混乱、污染等情况[19]。CAPI物料的储存应充分考虑不同物料的性质如酸碱、氧化还原等，严格按规定分类储存，必须制订科学的分装标准与储藏方式，不同物料要有单独代码，必要时应加入其他有效信息。
4工艺
4．1设计与变更管理
与制药工业其他环节相比，CAPI的生产过程涉及物料繁多、工艺复杂。生产流程一定要与现行批准的工艺规程紧密贴合。关键工艺参数应在记录中完整体现且必须符合规范要求。当生产工艺或生产条件发生变化时，也应注意及时更新风险管理标准，做到标准和要求一致，针对新工艺对风险进行再识别与评估，避免生产中产品质量变化对药企造成负面影响。
4．2验证管理
工艺验证方案内容必须完整，要包含所有相关要素[21]。CAPI的QRM必须贯穿原料药的整个生产工艺，通过合适的QRM工具来确定原料药生产过程中的关键工艺参数，以降低影响产品质量的风险事件发生概率，并在此基础上开展完整的工艺验证，最大程度地保证原料药产品质量[22]。重点关注关键生产工艺参数设计的合理性。
5环境
5．1外部环境的分析评估
大多数CAPI生产车间尤其是非洁净区的合成车间，往往是与外界相通的，因此厂址的选择与厂区的环境对生产的影响不容忽视[23]。基于化学反应的特殊性，进行生产时应尽量考虑环境因素，如无水反应尽量避免在南方进行，且尽量避开降水较多的春、夏季。生产特殊性质如高致敏性、高活性、高毒性、激素等CAPI时，应对厂房的设施设备布局和外环境进行充分论证、评估。
5．2内部环境的分析评估
CAPI生产企业的生产区、仓储区、质控区与行政区的布局要经过合理设计。各区域的设备需齐全，设备以外的功能性空间也应达到要求，为提高生产能力而增加设备设施密度，反而会增加药品质量风险[24－25]。6结语综上所述，进行CAPI生产的企业应做好完善的QRM体系建设，全面而细致地识别生产过程中的风险因素，清扫生产时可能存在的QRM盲区，明确QRM工作的重点和方向。CAPI生产企业只有抓住药品QRM工作的细节与关键环节，着力推进评估预警工作，持续完善质量管理体系，才能全面促进医药市场蓬勃发展，保障人民的用药安全。
作者:刘泽华 黄滔 袁红梅 单位:沈阳药科大学
