中药新药范文1
分子免疫学在中药质量标准研究中的应用
升压胶囊治疗87例低血压临床疗效分析
双氢青蒿素对恶性疟原虫有性生殖期的影响
益妇止血丸治疗315例月经过多的临床报告
保妇康泡沫剂治疗霉菌性阴道炎的临床研究
复聪片对豚鼠庆大霉素耳中毒的防治作用
儿茶对氧自由基的清除作用与抗氧化性的研究
调胃承气汤对家兔内毒素血症的解毒作用
开心胶囊对实验性糖尿病合并心肌缺血大鼠血液流变学的影响
醒脑液对急性不完全性脑缺血大鼠脑内单胺类递质的影响
中药骨康对去睾大鼠骨密度及股骨生物力学的影响
通痹止痛颗粒的抗炎镇痛作用
脑血康注射液活血化瘀作用的实验研究
强身玉龙口服液主要药效学研究
爽咽茶抗菌试验研究
高速逆流色谱制备性分离纯化白果内酯和橙皮甙对照品
商品西洋参DNA指纹图谱鉴别
高效液相色谱法测定儿腹康口服液中秦皮甲素及盐酸小檗碱含量
薄层扫描法测定喉咽舒中胆酸的含量
益肾补骨液质量标准研究
分析方法的验证
对中药制剂工艺研究评价指标的浅见 谢秀琼
玉屏风颗粒剂对手术患者免疫功能调节作用的临床研究 陈新，杨路，夏志道
血脂康胶囊对不稳定型心绞痛患者血脂异常的影响 戴小华，卓秀珍，汪玲
牙痛疏清口服液治疗风热牙痛的例临床观察 侯勇谋，牛志英，华琼
肾虚、脾虚造型动物免疫、内分泌器官超微结构的比较研究 雷娓娓，黄真炎，郑高飞
参仙升脉液活血化瘀药效学研究 席时芳，吴淑荣，闫小军
肝乐胶囊对实验性肝损伤保护作用的研究 刘廷快，陈邦树
口炎清药效学研究 李忠思，张小娜，梁永
心脉安冲剂对心律不齐Beagle犬的影响 刘启德，许庆文，欧卫平
舒康凝胶剂主要药效学研究 刘国华，隋丽娅，郝玲玲
血塞通胶丸对脑缺血的保护作用 张华明，李辉，王学成
西红花的DNA鉴别研究 黄丰，王培训，周联
心脉安颗粒剂质量标准研究 洪馨，宓穗卿
反相HPLC法测定鱼腥草及其制剂中槲皮甙的含量 苏流坤，胡英杰，符林春
中药黄芩挥发性化学成分的研究 杨得坡，张小莉，Jean-pierre CHAUMONT
骨康口服液中补骨脂素、异补骨脂素的含量测定 曾惠芳，苏子仁，刘庆思
Rp-HPLC法测定复方甘草颗粒中甘草酸的含量 汪国华，张文惠，张佳佳
脑醒喷鼻剂治疗急性缺血性中风的临床观察 汪春，陈宏珪，吴伟
青蒿琥酯治疗系统性红斑狼疮的安全性观察 钟嘉熙，刘亚敏，刘红姣，杨德福，林兴栋，符林春，张奉学
补肾益智方改善 Alzheimer 病模型大鼠的学习记忆能力 赖世隆，饶燕，高洁，于涛，王奇，胡镜清，王怀星
菊苣提取物对高脂模型小鼠肝脂水平和 NO 的影响 刘小青，张冰，胡京红，吴勇
肝复乐对 D-半乳糖胺所致小鼠肝损伤的影响 徐琳本，陈莉萍，陈立峰，杨瑛
寒喘平、热喘平对哮喘模型豚鼠血浆TXB2 和 6-keto-PGF1α的影响 倪荷芳，许惠琴，王志英，张旭
舒心口服液对急性心肌损伤的保护作用 谭大琦，李卫星，李秋华，姜楠，吴焕才，竺稽能
菟丝子黄酮对实验动物及人绒毛组织生殖功能的影响 秦达念，佘白蓉，佘运初
花椒油素对血小板聚集的抑制作用 金云海，程远远
退热合剂的降温发汗作用 邹衍行，梁柳文，黄可儿，吴启端，王丽新，柯雪红，张青云
大黄胶囊预防大鼠脑出血并发应激性胃溃疡的研究简报 谭明义，陈根成，卢梅生
活血救心胶囊检验方法的研究 何夏秋，贺建华，杨蕾，刘建勋
薄层荧光扫描法测定华迪烧伤膏中盐酸小檗碱的含量 赖宇红，吕雪斌，陈浩桉
扶正抗喘口服液质量标准研究 杨抒宁，齐彦敏
气相色谱法测定冰硼膜中冰片的含量 祝明，何云珍
高效液相色谱法测定蝉花中腺苷的含量 宋玉良，宋捷民，严建伟
伤痛外搽宁中不同浓度乙醇对士的宁和马钱子碱透皮的影响 张水寒，杨永华，王实强，徐琳本
清咽泻火颗粒的提取工艺研究 刘斌，石任兵，李云谷
中药临床试验的对照观察与试验设计(Ⅰ) 寿小云
作用温和中药复方药效学评价的药理模型探讨 周华，陈建南，刘良，王培训，周联，梁瑞燕，曹柳英
双黄连注射剂不良反应文献的系统评价 庾慧，温泽淮
仿制药审评与监帮促 韩志江
马兜铃酸肾病的临床病理表现及治疗 谌贻璞，陈文
马兜铃酸的毒性作用 王宁生
含马兜铃酸中草药及马兜铃酸肾病的循证医学观点 樊均明，唐嵘
关木通复方肾毒性的临床前瞻性观察 马红梅，张伯礼
关木通肾毒性机制的实验研究 马红梅，张伯礼，徐宗佩，孙静美，李苓，史红，王同胜，王津生，戴品忠，杜文复
雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎的Meta分析 许卫华，温泽淮
脑心清片治疗脑动脉硬化症和冠心病心绞痛60例临床总结 蔡越冬，杨少锋
中药复方对去卵巢大鼠骨转换生化指标的影响 谢金华，张晓晖，陈小华，李小侬，W.Kent，冯新送，徐敏
异常黑胆质成熟剂和清除剂抗氧化作用的ESR研究 阿不都热依木，哈木拉提
参麦注射液对阿霉素致膈肌毒性的保护作用 葛敏，关宿东
补肾益心片对肾性高血压大鼠血浆过氧化脂质及性激素的影响 刘煜德，吴伟，陈宏珪，杨开清，黄衍寿
补肺健脾颗粒对小鼠免疫功能的影响 王玺坤，李玉英，王林
垂盆草水溶性成分的免疫活性研究 张邦祝
HPLC法测定虫草精王浆胶囊中10-羟基-2-癸烯酸的含量 俞建平，冯颉，郑伟
高效液相色谱法测定荔大前合剂中的高车前苷含量 吴正红，裴云萍，方云，陈志一
关于中药新药审评的体会及建议 曹彩
亚澳四国草药管理状况 萧惠来
HPLC/ELSD在天然药物分析中的应用 黄永焯，王宁生
连黛片对大鼠溃疡性胃癌相关癌基因蛋白表达的影响 周本杰，徐勤，谭宇蕙，陈蔚文，王建华
清脑益智方对谷氨酸损伤神经元保护作用的体外实验观察 梅建勋，张伯礼，陆融
多棘海盘车提取物AST的抗心律失常作用 高玫梅，蒋建敏，张横柳，许东晖，许实波
跌打接骨片促进实验性骨折愈合的骨组织形态计量学研究 董海辉，周建光，陈谊斌，魏合伟，王宗伟
肺毒清颗粒剂抗菌抗病毒作用研究 朱萱萱，徐立，方泰惠，陈震
肺康点穴膏对慢性支气管炎动物模型的药效学研究 高凤辉，张金妹，王勤，李彩熙，李宏坤，金龙，黄小霞，刘建勋
镇喘蜜膏的药效学研究 郝明虹，顾海鸥，闫晓东
血脉通对小鼠学习记忆能力的改善作用 陈建萍，陈东，陈浩宇，刁飞慈，梁伟潮，全婵娟
湿疹喷雾剂主要药效学研究 郭昱，郭国华，杨志波
胃速愈抗溃疡作用的药效学研究 梁春华，乔艳玲，孙海涛，韩金子，金英顺
尿路康清热消炎作用的研究 廖元兴，欧阳威英，林培英，冯昭明
六味地黄汤对老年阴虚大鼠学习记忆能力的改善作用 陈京萍，周乐全，丁胜元，罗荣敬
肾康注射液对肾小球内皮细胞增殖及自分泌FN效应的影响 李锋，叶传蕙，程庆砾，李明权
SPE-高效液相色谱法测定阳光胶囊中淫羊藿苷含量 李瑾翡，朱炳辉，方继辉，梁艺英
小儿肺炎止咳冲剂中麻黄碱的含量测定 吕荷
HPLC测定小柴胡薄膜衣片中黄芩苷的含量 罗干明，张柳
复方阿胶补血合剂质量标准的研究 陈丰连，钟镜金，曾元儿，许舜军
复方银花口服液中绿原酸的含量测定 曾经考
中药新药范文2
四川科伦药业集团董事长、总裁
耿福能
四川好医生药业集团有限公司董事长
李树明
科创控股集团副总裁
卫俊才医药创新与药品招投标制度亟需完善
耿福能把中药源头弄清楚了就可谓是创新
李树明医药产业是时候进行“质的提升”了
医药企业是中医药行业发展的展示窗口，一个拥有好的口碑，拥有广泛知名度的医药企业，对中医药行业的发展有着至关重要的作用。而这个“光鲜亮丽”窗口的成就，在现在医药行业发展的大环境下离不开“创新”。
四川科伦药业集团董事长、总裁卫俊才
医药创新与药品招投标制度亟需完善
目前新形势和政策法规下，产生了一些新的问题，其中最突出的两个核心问题如下。
一是创新问题，创新的药物政策和创新药品在目前政策环境下的一个相应的配套政策，比如对于医保支付问题、国内的一些目录准入问题，都算是市场准入之一，目前亟待完善。
二是对于市场准入的很重要的一个版块，药品招投标问题。这个过程需要在顶层设计和多部委政策协同方面多加完善。顶层设计方面，比如现在正期待有健康健全的招投标制度，行业内还有许多呼声呼吁取消招投标。但就药企自身来看是难于解决的，因为国家法规都有明确规定。
因此对于基本药物的制度、质量标准怎么评定，应该有一个部级的团队或者规则。另一方面，国家发改委主管部门与卫计系统等相关部门也应进行协同指导。没有一个统一的协同指导就很难让整个中国的医药产业快速发展起来。
四川科伦药业创立于1996年，是拥有32家子（分）公司的现代化药业集团。由于输液行业物流的特殊性，生产基地分布于四川、湖南、黑龙江和云南等14个省区，并已在哈萨克斯坦投资建厂。2010年6月3日，科伦药业在深圳证券交易所成功上市。
四川好医生药业集团有限公司董事长耿福能
把中药源头弄清楚了就可谓是创新
目前有超过3000亿的中成药产品找不到源头，没有第一车间。（所以）在创新方面不要盲从，中医药的创新，能够厘清原料来源，能够把第一车间建起来，我认为就是广开天地的创新（第一车间指中药材原料的栽培和种植）。
中医药质量的差异源于源头，如果我们中药人把第一车间建立起来，我想中医药在老百姓的心目中，在患者的心目中一定能够树立起丰碑。
我呼吁建立自己的第一车间，把源头理清楚，我们的祖先没有理清楚，从我们开始把一个个产品理清楚，就是对行业的贡献，这就是创新，我们的中药就有未来，就有方向。
好医生药业集团创立于1998年，秉承“做好人，制好药”的企业理念，恪守医药行业本质，致力于医药制造、中药材种（养）植和中药饮片生产，现成为拥有四川成都、绵阳、西昌、山西大同和运城五个制药生产基地、7家制药厂的现代化药业集团。
科创控股集团副总裁李树明
医药产业是时候进行“质的提升”了
随着党的“十”精神的贯彻落实和全国“两会”的胜利召开，促进医药产业升级的相关政策和措施已经或即将出台，在此推动下，新一轮医药产业转型升级的大幕已拉开。
现阶段，医药产业已完成“量的积累”，进入以企业全面转型和提升为核心任务的“质的提升”阶段。“变则通，不变则壅”，科创在此方面调整产品结构、淘汰落后产能、大力实施兼并重组的同时，主要从医药全产业链建设和以企业文化铸造强势品牌两方面，全面推进企业的转型升级，从而努力实现企业创新发展。
医药全产业链建设
科创在打造医药全产业链建设方面，以集“中药材种植、药品生产、新药研发、医药销售、医药连锁经营以及全国高端医院”于一体。
中药材种植方面，在四川省21个市州已建立50余个道地中药材种植基地，采用“政府+农户+公司+科研院校”的方式，带动川内百万农户参与中药种植。在四川、重庆、贵州等省市已建成和拟在建医药产业园、生态产业园、光彩工程园等18个。
药品制造方面，已拥有近30家通过国家GMP认证的药品、保健食品生产企业，可生产10多个剂型，700多个品种的中成药、化学药品、藏药及生物药品和保健食品。
医药贸易、连锁经营方面，通过在国内拥有的100多家医药贸易公司、连锁公司和1万多个直营（加盟）药店构造国内市场格局，与8000多家大中小型医院和全国各地的经销商建立了长期稳定的合作关系，实现了药品一级配送、二级覆盖。
医院建设及经营方面，现在正在建设的占地40多万平方米、技术设备先进、配套设施齐全的、西南最大的国际高端民营医院——四川华佛国际医院，计划于明年开业。
得益于医药全产业链建设，科创控股集团的医药健康产业在资金、技术、人才等方面发挥出强大的优势作用，产品从源头得到控制，从而有效防控产品质量和经营风险。
将文化融入到企业的每个环节
中药新药范文3
关键词 中药新药 研究开发 现状 方法
一、现状
美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??"伟哥",一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来,风靡世界,说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10~12年,耗资2亿美元以上,且高风险,世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%~20%研究开发新药[1,2]。
中药研究开发是国际热门课题:国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家,年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后,1997年又制定了"植物药在美批准法"(草案),不再要求草药产品是已知结构的单体纯品,而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家,达22亿美元[2]。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元,银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元;德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者,开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品;其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体"槟榔碱"。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分,胡黄连中提取的"胡黄连素",用于治疗漫性乙肝,以及来自巴戟天根的一种新型成分"bacoside",作为增智药品,用于提高人的记忆力[3]。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册,其中一类新药占11.5%,二类占6.5%,三、四类各占40%,五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少;对于三类新药的研制也多相重复,忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高;研制的整体水平不高,低水平重复现象严重[4]。尽管如此,新药仍取得了很高的经济效益,占整个药品销售额10%以上,利润大约在20%以上,1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好,是新型结构的抗疟药;为提高抗疟效价,进行了大量结构改造工作,成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物,此药被国际认可,引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔,已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请,并分别于1997年12月和1998年3月通过了"复方丹参滴丸"和"银杏灵"新药临床研究(IND)预审,实现了中药的历史性突破[5],随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1. 加强天然产物活性成分研究,从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来,从天然产物中研究开发新药,最引人瞩目的成果当算紫杉醇,1992年批准上市,作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来,我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床,其中,两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素,都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究,从而发现临床上有用的原型药物,存在着极大的机遇,发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物,经结构修饰和改造,寻找疗效更高、结构更为简单,并且便于大生产的、安全有效的候选化合物,再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道,现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究,导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验,归纳上升到理论(1)生物同型基取代说,(2)活性成分相结合,(3)受体假说,(4)药物潜伏化,(5)中草药有效化学成分配位化学学说,并获得一些成果。总之,从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域,成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外,有关近代生物转化和生物合成理论和技术,也应认真汲取,以开阔新药研制思路[6]。
2. 进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结,选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开,分别检验其疗效,然后或者单用,或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙[1]。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析,从黄芪总皂甙分离出21种成分,其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效,以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳,可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息,美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf,可能作为新型非成瘾性高效止痛剂[6]。
3. 从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结,许多方剂疗效确切,这是我国的优势,是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病"当归芦荟丸"的有效单味药,从中分得有效成分靛玉红,再经结构改造合成了"异靛甲",其疗效更高,毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,又到化学纯三氧化二砷,终于研制成功"以毒攻毒"的"癌灵一号"注射液,创造了白血病临床治疗的"人间奇迹"。
4. 加强中药有效部位研究,提高中药新药研制水平
中药有效部位研究,可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域,创造有中国特色的新医药学。
中医临床用药的主要形式是中药复方,它是中医理法方药的具体运用,体现了中医治疗重视扶正祛邪,标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则,是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法,所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验,开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色[4]。
乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨[7]。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关,而且与辅助成分也有关。因此,越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一,用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵,确定可用于复方质量控制的模式,并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果;直接试验 设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等操作,最终确定"最优"复方。确定复方有效部位,探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使),建立复方量效关系,对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点,也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药,推动中药走向世界。
5. 将生物技术应用于中药新药的研究
应用生物技术特别是基因工程,对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控,可以大大增加有效成分的含量,在研制开发中药新药的过程中,对活性成分的分离纯化,构效关系的研究,定向诱导有效活性成分的生成,新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术[8]。
6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证
长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主,这些手段所提供的参数,如Rf值、tR值等都不是绝对的,而是仪器设备依存的;作为标准参数,尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看,联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来,进行质谱分析,从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越,如质荷比,是一个物理参数,不会受仪器和实验条件不同变化,容易建立标准谱图库;质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数;对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外,还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术,亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合,使成分分离的能力大大提高;CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系,尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。
上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击,这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流[9]。
7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用
如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等,以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外,尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用[4,10]。
8. 其它
重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物[6]及中药非处方药的研究开发。
开发恶性肿瘤,艾滋病,心脑血管疾病,肝病,感染性疾病,风湿及类风湿病,老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等,抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药,将有很好的前景[11]。
三、结语
总之,中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础,采用现代科学技术的方法,开展中西医药学相结合的研究方向,多学科的渗透与协作,推行国际规范,走真正创新之路,中药新药在21世纪必将创造辉煌!
参考文献
1 沈家祥等,中国药学杂志,1997;32(11):667~671
2 马剑文,中国药房,1997;8(6):243~249
3 徐铮奎,中国制药信息,1998;14(6):14~15
4 冯孝章,中药新药与临床药理,1998;9(3):134~137
5 本刊编辑部,国外医药?植物药分册,1998;13(6):243~245
6 蔡定国,中药新药与临床药理,1998;9(3):137~140
7 乔延江等,北京中医药大学学报,1998;21(5):17~19
8 果德安,国外医药?植物药分册,1998;13(6):257~262
9 梁曦云等,国外医药?植物药分册,1998;13(6):250~254
中药新药范文4
关键词:中草药生物转化工程;微生物工程;酶工程;生物中药
中图分类号:R932文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0001-04
随着中医药现代化战略的逐步推行,中医药发展正迎来新的挑战与机遇。中国科学院院士王夔在为《中药成分代谢分析》作序时指出:“近年来中药现代化研究基本上是以产品为目标,以新中药制剂开发为目的。开发有余,而研究不足。实际上,中药现代化的根本是中药学现代化。中药产品的现代化可以栽培现代化、质检和质量标准现代化、工艺现代化等等方面下功夫,执行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等标准。但是,即使如此开发的中成药仍然在世界药学中不能占有举足轻重的地位;接受这些产品的绝大多数是华人。我们必须强调中药的现代化要以中药学现代化为基础;也就是中药学要用世界自然科学和医学科学能够接受的概念和理论来阐述。”[1]要中医药现代化,首先是中医药理论的现代化,再是中医药产业的现代化。笔者认为,在探索中国古典哲学、中医药理论、现代科学技术与现代科学方法论、现代人体生命科学理论等相互结合的基础上,推动中医理论的科学化、现代化,并在现代中医理论的指导下进行中药现代化研究及其创新的研发[2]。
在总结古今传统中药和方剂中涉及生物转化原理的基础上,从中药成分代谢分析中探析,结合化学成分组学、基因组学、蛋白组学、代谢组学、糖生物学、系统生物学、药物设计学、高通量筛选技术等现代生命科学技术,运用生物转化技术,尤其是运用体外生物转化技术改善中药制剂的疗效与个体差异,提出了新的中医药产业工程――中草药生物转化工程,以及相应的创新中药――生物中药。中草药生物转化工程是将酶工程、微生物工程、代谢工程、基因工程、糖生物工程、药物设计工程、生物信息学等现代生物工程技术合理运用到中医药现代化研究中,合理继承传统中医药理论,对中医药进行创新与传承,并开发出相应的生物中药。中草药生物转化工程的两个主要研究内容:微生物转化与创新中药、酶法转化与创新中药。
1 微生物转化与创新中药
1.1 微生物发酵与传统中药
在研究中华医药史中著名中草药及方剂的过程中发现,利用微生物技术制备传统中药有着悠久的历史。“酒为百药之长”,具有通血脉、行药势等功效,原始的酿酒技术产生于4000多年前的夏禹时代,酒是酵母发酵的产物,是细胞内酶作用的结果[3]。约3000年前,利用麦曲含有的淀粉酶将淀粉降解为麦芽糖,制得具有缓中、补虚、生津、润燥功效的饴糖。在长沙马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》中记载了用于治病的粪便类中药,实际上是宿主与其消化道内的厌氧微生物共同代谢与发酵产生的混合物。公元10世纪左右,我国有了豆酱制品,及由此工艺衍化制备出的用于解肌发表和宣郁除烦的淡豆豉,豆酱和淡豆豉均是微生物的发酵产物。三国时期的著名医学家华佗创造了制备金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)从粪窖内人源性微生物与自然界微生物混合深层发酵产物中提取而得[4]。首载于元代《饮膳正要》中的红曲,为微生物红曲霉发酵梗米加工品而产生的发酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我国是最早利用真菌防病治病的国家,早在《神农本草经》中,就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌的记载[6],现仍广泛应用。真菌具有分解纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等营养物质的强大酶系,对天然培养基有较强的分解利用能力,具有种类多、次生代谢产物多、培养条件简单等特点,成为微生物发酵炮制或制备传统中药的主要功能菌。利用古老中药中寄生真菌自身发酵的研究已成为现在研究的热点,如灵芝、冬虫夏草、云芝、灰树花、茯苓、麦角菌等都有大量的研究报道[6]。
微生物发酵是传统中药中的一种重要炮制方法。我国人民将微生物发酵应用于中药炮制,即将药材与辅料拌和,在一定温度和湿度下,通过微生物的生物转化作用达到提高药效、改变药性、降低毒副作用等目的[6]。《中华人民共和国国家药品标准》中收录的19种曲药,如,配方和工艺均绝密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志万应曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固态发酵而成的中药。不同培养基经同样微生物处理后会产生不同的药性,可利用该特性生产具有不同适应证的中药。例如,发酵淡豆豉时,以桑叶、青蒿发酵者,药性偏于寒凉,多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症;以麻黄、紫苏发酵者,药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症[7]。
微生物发酵代谢产物是传统中药方剂配伍中的一类重要中药。除目前仍在方剂配伍中广泛使用的曲药外,粪便类中药作为微生物发酵代谢产物也被古今许多医家用于传统方剂配伍中,如《五十二病方》、《黄帝内经》、《中华人民共和国药品标准•中药成方制剂》等均有记载[8],最为著名的方剂有失笑散、温病方剂神犀丹及三石汤等。在利用粪便类中药配伍方剂治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名温病学家叶天士,他善于运用金汁配伍于方剂中治病救人,在黄英志主编的《明清名医全书大成•叶天士医学全书》中含“金汁”的临床处方和方剂近100处之多,其中包括著名的温病灵丹神犀丹。
1.2 微生物转化中药成分
微生物转化中药成分的研究始于20世纪90年代初,日本的小桥恭一发现中草药成分如番泻苷,可借助肠道细菌转化为致泻有效成分,随后他的课题组对系列糖苷类化合物如黄芩苷、汉黄芩苷、人参皂苷等进行了研究,指出糖苷类化合物为天然前药[9]。基本原理是利用微生物细胞产生的一种或多种酶把中药中的一些化学成分转化成结构相关的更有经济价值的产物,来完成常规化学方法难以实现的生化反应,其本质是利用微生物本身所产生的酶对外源底物进行的催化反应,改变药物原有性能,产生新的功能作用,或增强原有的功能活性。如口服人参皂苷类成分的肠内微生物转化[10]。
将微生物工程技术应用于中药创新,将是中药创新研发中的新热点,其主要特点可概括如下[2]:①药物的有效组分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②药物进入人体后不能直接被利用的有效活性组分,可在体外生物转化而被直接利用,将高极性中药成分转化为低极性成分,改善了药物的脂溶性,使其功效迅速发挥;③可以提高中药制剂的普适性,肠道微生态菌群因个体存在很大的差异性,结果引起药物的生物利用和功能作用差异明显,而通过体外生物转化可避免之,从而提高其普适性;④微生物转化后与原有药物相比产生了新的活性物质,从而可能产生新的保健、治疗或预防等功能作用;⑤其具有生产工艺可控、所得产物明确、制剂方便、便于与国际接轨等优点,因而是实现中医药现代化战略的有效途径。
2 酶工程与创新中药
酶作为生物催化剂,在许多化学反应中具有不可低估的作用,作为生物进化的高级形式,与一般的化学催化剂相比,它可以在非常温和的条件下高效、专一性地催化底物转变为产物,具有广阔的应用前景。酶是由细胞产生的具有催化能力的物质,其化学本质主要为蛋白质,少数酶同时含有少量的糖和脂肪,也有少数是核酸等其它物质。酶大部分位于细胞内,部分分泌到体外。新陈代谢是生命活动的最重要特征,一切生命活动都是由代谢的正常运转来维持的,而生物体代谢中的各种化学反应都是在酶的作用下进行的。酶是促进一切代谢反应的物质,没有酶,代谢就会停止,生命也即停止。酶工程技术是现代生物技术的重要组成部分,其特点是利用生物酶、含酶细胞器或细胞(微生物、植物、动物)作为生物催化剂来完成某些重要的化学反应,应用范围包括医药、食品、化学工业,诊断分析、检测分析和生物传感器等。在中药创新研发过程中,酶工程技术将具有举足轻重的作用。
2.1 酶的分类与中草药生物转化反应类型
按照1961年国际生物联合会酶学委员会(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)规定的分类方法,不管酶的结构和性质如何,仅根据酶所催化反应的类型,将酶分为六大类,即氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶或连接酶,对应为六大中草药生物转化反应类型。图1概述了各类酶的特性与中草药生物转化反应类型[1,2,11]。
2.2 酶法转化与中药
近年来,药代动力学研究证明,中药成分中的糖苷类化合物在肠道内难以吸收、生物利用度低、肠内滞留时间较长,在人体内难以直接发挥药效作用,绝大多数需经肠道微生物酶分解为次级苷或苷元,方能发挥药效。从糖苷类化合物的结构角度看,含糖基越多,分子极性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物质不易被小肠绒毛吸收,不易穿过肠壁,也就不易进入血液而发挥药效,只有被肠道内微生物酶水解后才能被吸收而发挥药效。因此,肠道内微生物酶浓度与酶催化活性直接影响着糖苷类化合物的药效。研究表明,个体差异性影响肠道内微生物酶浓度与催化活性[12,13],患者体温的升高会影响酶催化活性的发挥;随着现代医学事业的发展,滥用抗生素已经严重损害人肠道内的正常菌群,使肠道菌群失去平衡,不能分泌各种正常酶[14]。这些因素严重影响着中药药效的发挥。
如何将中药材中的糖苷类化合物转化成次级苷或苷元,将成为中医药现代化研究中的新热点,可通过化学转化、酶转化、微生物转化等方法实现之。化学转化过程中,因强烈的酸碱水解作用而引起苷类物质结构和构型的改变,导致药效消失和产物不稳定。因此,酶转化与微生物转化将更具潜力,微生物转化的本质仍是酶转化,酶转化是中草药生物转化工程中的重要内容。在酶的催化作用下对中药中的苷类成分进行系列结构修饰,引起中药成分的共价结构发生改变,如化学基团的引入或去除、化学键的引入或断裂等。修饰后,可引起药理活性的改变,或中药制剂(尤其是中药口服液)风味的改善等。
有关酶法转化中药的研究开展时间不长,尚处于实验研究阶段。但是,不少学者已逐步认识到生物转化技术将是中药创新研究的重要方法之一。近年来,运用现代生物酶工程技术开展现代中药研究,在酶法转化中药研究领域取得了一些成果。如利用自制复合酶对生晒参95%乙醇提取物、人参茎叶总皂苷、三七总皂苷、三七茎叶总皂苷等系列中药有效部位进行了酶法转化研究[2,15],通过HPLC和LC-MS分析发现可以明显改变一些皂苷成分的结构,并降低相应化合物的极性,增加了有效部位中脂溶性含量;同时,利用这些复合酶直接酶法转化处理人参、三七、三七茎叶等药材,结果表明复合物酶亦能高效地转化药材中部分皂苷成分为低极性皂苷。这些低极性皂苷具有抗癌、免疫调节、改善微循环、调节消化机能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆和学习能力等多种生物活性和药效作用,还具有快速吸收、高生物利用度等特点。用酶法辅助提取清热中药黄芩活性成分时,HPLC分析发现提取物中的黄芩素和汉黄芩素等苷元含量远远高于药典的提取方法,表明酶法辅助提取有助于黄芩苷、汉黄芩苷等转化成相应的苷元[16,17]。
3 生物中药的发展方向
上文从微生物工程与中药、酶工程与中药等两方面综述了中草药生物转化工程的核心内容;同时,在中药储存、炮制、方剂配伍煎制、体内代谢等过程中也涉及到生物转化,囿于篇幅,不再详述。
中草药生物转化工程融合了传统中药制药工程、传统发酵中药技术、现代微生物技术、酶工程技术、中药成分的代谢工程等多种工程技术,其在中药新药研究开发方面具有的独特优势,可为改善中药功效、加快中药制剂的起效速度、提高生物利用度、改善制剂功效的个体差异性、创制新剂型、创制新药等方面提供崭新的技术手段,有望给中药新药研究开发注入新的活力,并将为中药创新带来革命性的变革,具有广阔的发展前景,预计不久将成为中药创新研究中的“红热点”。中草药生物转化工程的发展方向将影响生物中药的未来发展前景,今后应在以下几个方面进行深入研究:①中草药储存过程的生物转化及霉变生物转化机制研究;②中草药炮制过程中的生物转化机制研究;③方剂配伍中的生物转化原理及方剂煎制过程的生物转化研究;④加强微生物和酶工程技术在中药研究中的应用;⑤加强曲剂制备过程中的生物转化机制研究;⑥加强粪便类中药的生物转化机制研究;⑦加强生物中药制药装备的研究;⑧利用现代分析技术,建立快速而灵敏的分析检测技术手段;⑨建立有效而快速的功效筛选模型;⑩加强中药成分体内代谢转化及功效个体差异性的研究;(11)在生物转化研究过程中如何合理地贯彻中医药理论及现代科学方法论的指导思想,并吸收利用现代科学的有益成果。
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Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM
Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping
(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)
中药新药范文5
肿瘤多药耐药性(MDR)是导致化疗失败的重要原因。据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。寻找有逆转 MDR作用且毒副作用小的化疗增敏剂，对提高肿瘤治疗水平具有重要意义。中医肿瘤学认为肿瘤是在人体正虚的状态下，由“瘀、痰、毒”等病邪结聚而成，其病机总属本虚标实，“扶正祛邪”为基本治则。临床及实验表明扶正
与祛邪抗瘤中药具有良好的逆转MDR的作用。
1肿瘤MDR产生机制
1.1膜转运蛋白介导的药物外排泵机制肿瘤细胞具有防御性的“药物外泵”功能，利用横跨在细胞膜内外的转运蛋白，将进入肿瘤细胞内的化疗药物“泵”到细胞外，造成细胞内药物浓度减低，产生MDR。这类“药泵”包括P-糖蛋白(P-gp)，多药耐药相关蛋白(MRP)、肺癌耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等。P-gp是一种能量依赖性药物输出泵，它由MDR-1基因编码，MDR-1基因是目前肿瘤MDR研究热点〔1〕。
1.2酶系统介导的MDR与肿瘤MDR密切相关的酶有谷胱甘肽转移酶(GST)、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)、磷酸激酶C(PKC)等。GST主要通过将谷胱甘肽耦联到化疗药物上，增加药物外流，减少细胞毒作用。耐药表型的肿瘤细胞随耐药程度的增加，细胞内GST水平不断增加，GST高表达可能是肿瘤MDR的标志之一。Topo Ⅱ是多种抗肿瘤药物的靶点，TopoⅡ介导的MDR常伴有胞内化疗药物浓度的下降，其机制与Topo Ⅱ质、量和构型改变有关。PKC的生理功能为参与细胞内生物信息的传递，在具有MDR表型的肿瘤细胞中，PKC活化可引起MDR-1基因表达及P-gp磷酸化，参与肿瘤MDR产生和维持。
1.3NF-κB介导的MDRNF-κB异常激活参与MDR的形成。近年来研究发现，放化疗均能激活肿 瘤细胞中的NF-κB，使其维系高水平的激活状态，肿瘤细胞通过激活NF-κB来保护自己免于凋亡，产生对化疗药物的耐受〔2〕。
1.4细胞凋亡介导的MDR细胞凋亡与MDR的产生密切相关，细胞凋亡可能是大多数化疗药物作用的最终共同途径，凋亡受抑及其相关基因表达的改变是近年耐药机制研究的热点之一。癌基因Bcl-2过度表达和抑癌基因p53缺失或突变都能抑制肿瘤细胞凋亡，并影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤，从而产生MDR。
1.5钙通道介导的MDR肿瘤细胞钙通道激活促使化疗药物外溢，产生MDR。钙通道阻滞剂可使耐药细胞膜电位升高，恢复至敏感细胞的水平，还可结合P-gp，抑制药物外溢，改善MDR〔3〕。
2扶正中药对MDR的治疗作用
“瘀滞、痰凝、毒聚、正虚”是肿瘤形成的主要病因病机。扶正中药旨在改善肿瘤患者的本虚，增强其抗癌能力，具有良好的改善MDR功效。补骨脂从影响P-gp、细胞凋亡及钙通道等方面逆转MDR。补骨脂可增加耐阿霉素人乳腺癌细胞MCF对阿霉素的敏感性，其机制可能与补骨脂从蛋白质及mRNA水平使MCF的P-gp表达下降，增加阿霉素在MCF细胞中浓度，改善其耐药性。还可通过下调Bcl-2蛋白影响乳腺癌耐药细胞凋亡。补骨脂还具有钙通道阻滞剂作用，逆转急性白血病多药耐药〔4〕。人参皂苷单体(Rb1)能逆转白血病多药耐药细胞系(K-562/HHT)的MDR，其机制也与钙离子通道阻滞作用有关。淫羊藿苷具有纠正白血病MDR作用，可诱导HL-60细胞凋亡，其机制可能与下调Bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达水平相关〔5〕。五味子提取物可能通过下调MDR1、MRP水平进而逆转K562/DOX细胞对阿霉素的耐药性，增加肿瘤耐药细胞对化疗药物的敏感性〔6〕。参芪扶正注射液可改善K562/ADM多药耐药，能明显下调Bcl-2的表达率。四物汤显示了良好的协同钙通道阻断作用，有效逆转MDR。生脉注射液对人白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM及人成骨肉瘤多药耐药细胞株R-OS-732对阿霉素的抗药性具有部分的逆转效果，其逆转机制与部分下调细胞膜表面P-gp的高表达有关。生脉注射液联合姑息化疗治疗耐药性晚期结肠癌，结果显示外周血淋巴细胞膜P-gp含量与治疗前比较，联合生脉组明显低于单纯化疗组〔7〕。益气养阴方由黄芪，白术，北沙参，天冬等组成，可以显著提高DDP对人肺腺癌细胞A549 DDP细胞的增殖抑制作用，二者协同具有显著的诱导A549 DDP细胞凋亡的作用，并使细胞周期阻滞于G0-G1，逆转A549DDP细胞对DDP的凋亡抵抗〔8〕。
3驱邪中药对MDR的治疗作用
肿瘤具有瘀血、痰湿、热毒等病邪特征，各类驱邪抗瘤中药能不同程度改善MDR。
3.1活血化瘀药与MDR川芎嗪能使K562/ADM对阿霉素的半数抑制率降低，细胞内化疗药物浓度升高，细胞内游离钙的活度降低，其机制可能为川芎嗪通过与阿霉素竞争性地与P-gp结合，抑制P-gp作为外流泵的活性。榄香烯能提高胶质瘤细胞耐药株U251/ADM的胞内药物浓度，具有逆转U251/ADM细胞耐药性的作用，这可能与其抑制耐药基因MDR-1有关，榄香烯也能通过调节P-gp、MRP和GST的表达发挥增敏作用〔9〕。姜黄素可明显抑制化疗药ADM、5-氟尿嘧啶(5-FU) 和顺铂诱导的NF-κB的激活，增强癌细胞对化疗药的敏感性，用荧光显微镜能观察到细胞凋亡的特征性改变。具有钙拮抗作用的中药制剂丹皮酚在非细胞毒性剂量下能降低化疗药物阿霉素、柔红霉素、长春新碱及长春花碱对肿瘤细胞株K562/ADM 细胞的IC50，且能提高细胞内化疗药物的浓度。复方当归注射液能部分逆转K562/A02细胞的耐药性，其作用机制主要与下调K562/A02细胞MDR-1 mRNA的表达进而导致细胞膜上P-gP数量减少有关〔10〕。
3.2化痰燥湿药与MDR槲皮素具有较好的祛痰、止咳、平喘作用。能通过多种机制发挥逆转MDR作用。槲皮素在体外能明显提高柔红霉素对白血病耐药细胞HL-60/ADM耐药株的敏感性，并能下调MRP1基因及其膜蛋白产物MRP1的表达，使柔红霉素回归于细胞核内。槲皮素能影响PKC等细胞信号分子的传导，槲皮素作为PKC拮抗剂能使耐药细胞中P-gp或MRP介导的耐药机制阻断。槲皮素的主要有效成分黄酮及异黄酮类物质可通过提高细胞质囊泡ATP酶活性，与MRP交互作用，从而影响MRP介导的药物转运，逆转肿瘤耐药〔11〕。汉防己甲素是一种类钙拮抗剂，研究发现它能提高柔红霉素、长春新碱等杀灭白血病细胞的能力，抑制细胞的MDR特性，且临床实验亦表明汉防己甲素具有对化疗药物的增效作用。燥湿清热药苦参碱对肿瘤MDR的逆转机制不仅涉及P-gp蛋白介导的经典耐药机制，并且涉及LRP蛋白以及Topo Ⅱ异构酶〔12〕。巴豆霜、贝母、桔梗等组成的三物白散含药血清可降低人胃癌SGC-7901细胞MDR-1基因表达率。复方浙贝颗粒是按照难治性急性白血病“痰瘀互阻”基本病机组方，由浙贝母、川芎、汉防己3味中药组成，可以逆转白血病MDR，临床可以提高难治性急性白血病临床缓解率〔13〕。
3.3解毒消肿药与MDR蟾酥作用于白血病耐药细胞后，能下调凋亡相关基因bcl-2 mRNA表达水平，上调bax mRNA表达水平，使bcl-2/bax比例下降，选择性地诱导白血病细胞凋亡，从而发挥纠正MDR的作用〔14〕。鸦胆子油可明显抑制Topo Ⅱ的活力，增强化疗药对耐药细胞株K562/A02、KB/VCR、MCF/ADM 的细胞毒作用，在一定程度上逆转MDR，并认为这
种逆转作用的细胞内靶点为Topo Ⅱ〔15〕。雄黄可通过下调乳腺癌MCF/ADM细胞MRP1基因的表达，提高细胞内药物浓度，部分逆转MDR。砒霜(三氧化二砷)具有诱导结肠癌SW620细胞凋亡的作用，并能下调MRP mRNA表达;可诱导MDR人肝癌细胞Bel-7402/VCR凋亡及下调的MDR1表达〔16〕;可下调胃癌耐药细胞内GST-Ⅱ表达，降低GST活性，下调GST-mRNA的表达纠正MDR。板蓝根能提高阿霉素对人耐药肝癌BEL-7404/ADM动物模型肝癌的抑制率，并能提高细胞内阿霉素的含量，可见板蓝根在体内能逆转耐药肝癌细胞对ADM的耐药性〔12〕。紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物，为新型的抗微管剂。紫杉醇在诱导前列腺癌细胞凋亡时，可激活NF-κB并同时上调MDR-1基因的表达，可能通过包括NF-κB在内的几条途径逆转耐药。青蒿琥酯逆转K562/A02细胞耐药性机理与明显降低K562/A02细胞内GSH含量有关。功劳木提取物能逆转肿瘤细胞MDR，通过抑制肿瘤细胞膜上P-gP活性，增加耐药细胞内化疗药物浓度。大黄素对人胆管癌细胞QBC939/ADM细胞的多药耐药性有逆转作用，通过与化疗药物竞争性结合P-gP的结合位点发挥疗效〔15〕。六神丸具有清热解毒、止痛消炎的功效，可通过降低 P-gP的表达、提高TopoⅡ的表达而逆转白血病细胞MDR〔7〕。
4扶正祛邪复方与MDR
复方三根制剂由虎杖根、藤梨根、水杨梅根等组成，具有滋阴降火解毒之功。其有效成分黄酮类化合物对肿瘤多药耐药性有一定逆转作用，机制与下调P-gp有关。具有益气清热功效的复方制剂拮新康能有效纠正MDR，其主要成分莲子心含多种生物碱，化学结构与某些P-gP的光亲和标志物的结构类似，有膜转运调节作用，同时还具有钙通道阻滞剂样作用;另
一主要成分黄芪通过降低K562/A02细胞膜的流动性而影响P-gP的药泵功能。天佛参口服液由西洋参、天门冬、倒卵叶五加、佛手、蟾酥等药组成，能逆转 K562/ADM耐药性，其机制与抑制K562/ADM细胞膜上P-gP高表达有关。补肾化瘀解毒方由肉桂、莪术等组成，其含药血清能提高肺癌耐顺铂细胞株A549/DDP肺癌耐药细胞内化疗药物浓度，对化疗药物具有增 敏和化疗耐药逆转作用。肝癌1号由茯苓、白术、黄芪、茵陈等组成，对HepG2/ADM细胞无明显毒性，可部分抑制其P-gp合成及MDR1 mRNA表达。参臼胶囊由人参、补骨脂、郁金、桃耳七、半枝莲、水蛭、甘草等组成，可明显抑制肝癌细胞SMMC-7721克隆形成，具有较强的抑制与杀伤肿瘤干细胞的能力，有效逆转MDR，其机制可能与其抑制p53、bcl-2及TopoⅡ表达有关〔7〕。 综上，肿瘤化疗耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程，它们之间存在相互依赖又相互制约的调节关系。中药不同于一般的化学制剂只有单一的逆转作用靶点，一种中药单体就是一个复杂的化学分子复合体，往往同时具有数种逆转机制。目前通过对各类中药的广泛研究，扶正补益、活血化瘀、化痰除湿及解毒消肿等类中药纠正肿瘤化疗耐药的作用已得到充分证实，有利于提高中西医治疗肿瘤的临床疗效。
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中药新药范文6
外治法是中医药的传统特色和优势,几千年来广泛应用于临床。现代经皮给药系统(transdermal drug delivery system, tdds)或称经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, tts),是指药物在经皮肤给药后,以一定的速率通过皮肤,经毛细血管吸收进入循环而产生药效的一类制剂。该类制剂可避免肝脏的首过效应及胃肠道的破坏,减少给药次数,延长给药时间,维持恒定的有效血药浓度,降低药物的毒副作用,提高疗效。近年来,随着制剂技术的发展和药用新辅料的应用,研制开发了许多经皮给药新剂型,较传统剂型有显著优点。笔者现对该方面的研究进展进行分类论述。
1 中药透皮给药新剂型
1.1 涂膜剂 涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料及药物而制成的外用剂型。涂于患处时,溶剂挥发后形成薄膜以保护创面,同时逐渐释放所含药物起治疗作用。涂膜剂制备工艺简单,在使用时亦有诸多优点。 吴氏等[1]以雄黄、冰片为主要成分制成雄冰涂膜剂治疗隐翅虫皮炎,药物可缓慢释放,作用持久。另外,中药涂膜剂可快速起效。张氏等[2]运用藏药雪山金罗汉止痛涂膜剂治疗骨科疾病及软组织损伤,止痛发生时间在5～20 min,止痛时间较长,并且安全、有效、稳定,患者适应性好。1.2 喷雾剂
与传统中药剂型相比,中药喷雾剂有独特的优点：可直接作用于病变部位,药物分散均匀,吸收速度快,药性稳定,剂量和毒副作用小,使用方便等,因而得到广泛应用。
梁氏等[3]用叩刺梅花针加外擦由中药丹参等中药浸泡而成的万丝林喷雾剂治疗88例瘀血阻络型斑秃,同时与单纯使用叩刺梅花针进行对照。结果治疗组有效率为98.9%,对照组有效率为81.2%。研究表明,将喷雾剂与其他中医技术联用,显著提高疗效。
1.3 凝胶剂
凝胶剂能较长时间与作用部位紧密粘附,有较好的生物粘附性,制法简单、使用舒适。由于凝胶吸水溶胀后所形成的水化凝胶层对药物有一定的控制释放作用,现已广泛用于缓释、控释系统。
蔡氏[4]研制成乳剂型凝胶基质并研究其机理,发现蓖麻油作为油相,在聚山梨酯80、三乙醇胺作用下与水形成o/w乳化液,同时蓖麻油作为卡波姆的脂溶性增塑剂,能插入聚合物链间削弱大分子间相互聚集作用,破坏了大分子链间的交联结点,从而使聚合物骨架延展和软化,增加了运动性和柔性；蓖麻油中硬脂酸等与三乙醇胺反应形成有机胺皂也有乳化作用,与碱反应增加其水溶性；综合作用使形成的凝胶基质非常细腻和稳定。除此之外,姜氏等[5]研制了斑蝥素脂质体(lc),进一步将其制成凝胶剂。所得凝胶剂与对照品相比皮肤刺激性显著减小,24 h后皮肤内斑蝥素的滞留量为对照组的2.6倍,而透皮扩散的量极微。表明该脂质体凝胶制备工艺可行,质量稳定,高效、低毒。
1.4 巴布剂
与传统的中药贴剂相比,巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物并予以“凝胶化”成型。因药物基质含有高达40%～70%的水分,使该结构犹如一个“药库”,能快速、持久地释放基质中所包含的有效成分,具有给药剂量准确、吸收面积小、血药浓度稳定、作用迅速持久、使用舒适方便等优点。
赵氏等[6]以累积透皮百分率为指标,运用仿fick's扩散装置研究雪上一枝蒿涂膜剂、凝胶剂、巴布剂的经皮渗透作用。实验表明,3种制剂均有不同程度的控释能力,其中涂膜剂满足动力学0级释放过程,而凝胶剂、巴布剂均能满足compertz函数0级释放过程。万氏等[7]进行了痛块消巴布剂治疗癌症疼痛的临床研究,结果治疗组持续止痛时间为(18.10±5.93)h,明显优于对照组(4.67±1.57)h,总有效率分别为90.7%和84.8%。
目前,国内对巴布剂的研究多着重于给药基质材料、吸收促进剂的选择,成型工艺研究及经皮释放等方面。
2 中药透皮给药新技术
2.1 脂质体(lipsome)
脂质体可通过与角质层湿化和水合作用、融合作用、穿透作用以及能经皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接进入皮肤下层,达到透皮作用,从而达到良好的疗效[8-11]。脂质体用作皮肤给药的载体具有以下优点：①与皮肤角质层脂质有高度的相似性,能增强药物进入角质层或表皮的类脂内,增加药物在皮肤的滞留量和滞留时间；②其皮肤靶向作用使进入血液循环的药物量减少,降低药物因全身吸收引起的不良反应；③提高药物稳定性；④无毒、可生物降解,应用安全无刺激。
陆氏[12]采用薄膜超声法制备脂质传递体进行体外经皮渗透实验,比较不同给药形式和给药体积对丹参酮经皮渗透的影响。结果,脂质传递体12 h累积透过量高,皮肤滞留量最小,普通脂质体12 h内接收介质中未检测到药物,水醇混悬液仅在给药8 h后检测到少量药物,随脂质传递体给药体积增大,12 h皮肤累积透过量提高,透皮速率增加,皮肤滞留量增加。说明脂质传递体可以促进丹参酮经皮转运。亦有人采用薄膜-超声分散法制备马钱子碱脂质体,制品平均粒径(150±25)nm、包封率61%、载药量6%。体外透皮试验表明,与乳膏相比,制品透皮速率较慢,皮肤层中药物贮存量较高[13]。 目前研究表明,脂质体仍然存在包封率小、磷脂易氧化而不稳定等缺点。
2.2 环糊精包合技术(cyclodextrin,cd)
β-cd呈闭合筒状结构,是内部具疏水性、外部具亲水性的大分子物质。药物分子经其包合后,可增加溶解度和溶解速率,提高稳定性,降低刺激性及毒副作用,具有促进皮肤渗透的作用,可进一步促进药物的释放。因此,广泛应用于药物透皮吸收制剂。
狄氏等[14]采用小鼠离体皮肤渗透扩散试验,比较麝香酮(muscone)在β-cd、hp-β-cd分子包合物中以及脂质体载体中的透皮扩散特征。结果麝香酮hp-β-cd分子包合物以及脂质体化后的经皮渗透速率明显大于麝香酮,β-cd包合物则较低。说明麝香酮经hp-β-cd包合或脂质体化后能够促进其经皮渗透。并有实验证明挥发油β-cd包合物具有一定的抗光解性、热稳定性和湿稳定性,其稳定性明显优于未包合挥发油[15]。
2.3 微乳(microemulsion)
微乳与透皮载药脂质体相比具有如下特点：①热力学稳定体系；②粒径为10～100 nm；③能自发形成。微乳具有良好的透皮吸收特性,其促渗作用的特点为：增溶及提高渗透浓度梯度；增加角质层脂质双层流动性；破坏角质层水性通道；可经毛囊透皮吸收。目前,微乳作为透皮给药制剂的载体是药剂学研究的热点。
宋氏等[16]研制马钱子碱微乳并考察对离体小鼠的透皮能力,结果马钱子碱微乳促进了马钱子碱的透皮吸收,显现出持续、延时的转运特点,并可降低马钱子的毒副作用。吴氏等[17]用中药红花、川芎、乳香、没药、当归、樟脑、冰片等制成中药按摩微乳剂,具有活血化瘀、疏风散寒、消炎止痛的功效,对软组织挫伤、运动后肌肉酸痛、关节炎疼痛等酸痛症状有显著的治疗效果,克服了原搽剂油腻感、不易清洗的弊端。
2.4 微针(microneedles)
皮肤的屏障作用使大部分药物无法以透皮给药方式达到治疗效果。近几年,一种用于提高药物经皮渗透性的微针透皮给药技术被开发出来。微针阵列多由10～2 000 μm的微针组成,此技术结合皮下注射与透皮贴片的双重释药优点,不仅能够刺穿上层表皮创造出允许药物大分子甚至微粒通过的微米尺寸通道,增加药物的渗透性,又不致刺激神经产生疼痛及引起临床意义的损伤[18],特别是对于大分子药物经皮渗透性显著提高,能够达到治疗效果。
国外对微针及其用于经皮给药的研究在20世纪末兴起,美国一些研究机构先驱性地工作使其在这个领域占有绝对优势,日本和欧盟也紧随其后。我国目前在这方面的研究已经有了一些进展,但离应用及产业化还有一段距离[19]。
2.5 微囊(microcapsule)及纳米囊(nanoparticle)
微囊及纳米囊系用天然或合成的高分子材料将固态或液体药物包裹而成的小囊。按粒径的不同可划分为微囊(5～250 μm)和纳米囊(10～1 000 nm)。纳米囊技术是近年来制剂新技术的一个突出代表。但在经皮给药系统中的应用并不广泛,可能与纳米囊技术的复杂性及经皮给药药物的性质有关。
2.6 促渗透技术
除制备新型载体外,促进药物的透皮吸收还可以加入适当的透皮吸收促进剂(penetration enhancers,pe)。它是一种能可逆地改变皮肤角质层屏障功能,又不损伤任何活性细胞的化学物质。pe种类繁多,按其理化性质可分为两大类：①非极性类如烃类、脂肪酸、油酸、月桂酸等；②极性类如乙醇、二甲基亚砜、甘油、月桂醇硫酸盐和水等。常用的pe有氮酮、油酸,以及一些天然的pe,如薄荷醇、冰片、桉叶油、川芎提取物,白芥子提取物等。
除使用上述透皮给药新剂型、新技术外,还常借用现代医药技术和方法,如离子导入法、磁场导入法、电致孔法、激光法、超声波经皮给药、无针注射器等。
3 展望
药物经皮给药发展迅速,是近几年药剂学研究的热点。目前,中药经皮给药系统中关于新剂型报道不如西药丰富,透皮吸收促进剂也多局限于对化学药物的作用,对中药的促进作用记载相对较少。并且由于中药经皮给药复方繁多,处方量较大,所以,在新型载体、新技术应用方面虽然已经开展了一些有效的研究,但难度较大,报道也较少。另外,有许多国外先进技术在中药,尤其复方领域未得到应用。因此,将新剂型新技术应用到中药有效成分及中药复方领域,并对处方药物之间、pe与药物之间相互作用进行深入研究,将使中药经皮给药系统的应用发展前景更为广阔。
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