【摘要】影像组学作为一种新兴技术，能够用以检出结节，区分良恶性病变，甚至预测病灶组织学分期以及基因型。当其被应用于非小细胞肺癌治疗中时，可以提高疗效评估准确率以及预测复发风险。影像组学有望越来越多地影响非小细胞肺癌的临床治疗实践，优化端到端的诊疗随访链条，本文现对非小细胞肺癌影像组学最新研究现状做一综述。
【关键词】非小细胞肺癌;影像组学;定量成像;放射性生物标记物
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，男性和女性的5年生存率分别为15%和21%［1］，其中非小细胞肺癌(Non－smallcelllungcancer，NSCLC)是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌诊断的87%［2］。早发现、早诊断有助于提高NSCLC的生存率。传统影像诊断方法能提供的信息较为局限，随着计算机技术以及人工智能的发展，在分子及基因层面的研究能够更好地使我们理解分析肿瘤，因此影像组学应运而生，成为近年研究热点。
1影像组学
影像组学是一项新兴技术，它使用AI智能算法从医学影像图像中提取数据并进行高级分析，能够量化分析肿瘤或正常组织区域的形状、大小、体积和纹理，并建立临床相关模型来预测甚至评估肿瘤［3－4］。具体研究步骤包括［5－6］:(1)标准化影像图像采集与重建;(2)感兴趣区图像分割;(3)特征提取与筛选;(4)分析定量特征并构建分类或建立临床预测模型;(5)共享数据库建立。影像组学的应用有效性关键点在于两处，首先，系统必须准确的从图像中提取表型特征;其次，系统算法必须在成千上万的表型特征中确定哪些特性与潜在的基因型和疾病有关，从而帮助疾病的预后和临床管理［7］。这也说明了影像组学的准确率与图像清晰度以及算法精准度有着直接联系。
2影像组学在非小细胞肺癌中的应用
2．1癌症检测、鉴别
当肺结节较小、并伴有肺血管遮挡或处于良性炎症过程中时，基于CT的肺癌筛查假阳性率较高［8］。Beig等［9］收集290例已有病理结果的患者术前肺部CT图像，分别在病灶结节内部和周围区域提取影像组学特征并将其分类学习，结果与卷积神经网络和两名放射科医师的诊断读数进行比较，发现结节内和结节周区域的放射学特征可以区分非小细胞肺癌和良性肉芽肿(AUC=0．8，95%CI:0．65～0．94，P＜0．001)，特异性为76%，敏感性为72%，相比之下甚至高于传统阅片(特异性为63%，敏感性为67%)。Balagurunathan等［10］对美国国家肺筛查试验数据库的低剂量CT图像进行分析，与常规影像描述的大小和形状相比，影像组学特征可以提高结节检测的准确性。另一项研究［8］将临床特征和影像组学变量相结合，建立了支持向量机(Supportvectormachine，SVM)分类器模型，用于区分腺癌和局灶性肺炎，准确率为87．6%。由于肺部恶性病变在CT影像组学结构特征上有别于良性病变［11］，因此，基于CT影像组学特征的研究在诊断肺部良恶性病变方面具有重大临床意义［12］。
2．2识别非小细胞肺癌的分型
肿瘤基因型的识别，尤其是基因突变的识别，对于非小细胞肺癌患者选择合适的治疗策略起着关键作用，其中最重要的原因就是因为过度表达癌基因的肿瘤对分子靶向治疗有较高的应答率，例如表皮生长因子受体(Epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)表达阳性的肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂等药物敏感，治疗效果显著。据报道，CT放射学特征与EGFR突变呈现出紧密相关性［13］，这对于仅在病变的一部分中发生的突变鉴别是至关重要的。与此同时，影像组学的临床应用能在一定程度上降低鉴定EGFR突变状态以及肿瘤三维评估的成本。一方面，Liu等［14］在多因素Logistic回归和成对选择建立的影像组学模型中发现，CT图像中提取的影像组学特征能识别EGFR突变状态。Tu等［15］研究发现，从404例非小细胞肺癌患者的术前非对比CT图像中提取影像组学特征，进行多因素Logistic回归分析以建立EGFR突变的预测模型。在234个放射线特征中，研究人员选择了93个具有高重复性和高预测意义的影像组学特征与所有临床特征和常规CT形态学特征进行比较分析发现，这些样本中有3个纹理特征的放射性标记具有最佳的预测性能(在训练和验证队列中，AUC分别为0．762和0．775)。同时，所开发的具有最大直径、位置、性别和影像组学特征的集成模型中也证实，相比所有临床和形态学特征，影像组学特征显示出更好的预测EGFR突变的性能。另一方面，影像组学也能够预测EGFR突变亚型。Li等［16］纳入312例非小细胞肺癌患者，并从每例患者的计算机断层扫描图像中提取出580个放射学特征，使用5折交叉验证策略建立Logistic回归模型，用于预测EGFR亚型19Del和L858R。结果显示，方差、熵和球形这3个影像组学特征可以达到很好的预测效果，AUC分别为0．7925和0．775。影像组学在预测由于染色体重排导致的基因融合方面也具有不可或缺的作用。克里佐替尼(Cr-izotinib)是一种对间变淋巴瘤激酶(AnaplasticLym-phomakinase，ALK)有有效活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors，TKI)，通过影像组学，我们可以无创性筛选出ALK重排的肺癌患者，将克里佐替尼应用到他们的治疗方案中，这将有效提高这些患者的生存率［17］。此外，Song等［18］使用具有噪声的基于密度的聚类方法以及递归特征消除方法筛选出的影像组学特征也能对ALK突变进行预测，AUC范围0．83(95%CI:0．79～0．88)～0．88(95%CI:0．83～0．91)(P＜0．001)。
2．3非小细胞肺癌的治疗评价
非小细胞肺癌可采用多种治疗方式，如手术、放射治疗(包括立体定向体部放疗、调强放疗等)和全身治疗(包括细胞毒性化疗、酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂等)。在联合放化疗后行手术切除的NSCLC患者中，高阶纹理特征小波HLL均值是病理完全缓解的中度预测因子(AUC=0．63)［19］。立体定向体部放疗(Stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)现在是肺癌患者的标准治疗选择，特别是那些不适合手术的患者［20］。通过对治疗前自由呼吸CT的影像组学特征进行Logistic回归分析，可以预测SBRT患者的局部控制情况。有两个特征尤其与局部抑制失败显著相关:同质性和长期高灰阶强调［21］。基于CT图像的特征选择和机器学习分类器的几种组合被用来预测SBRT患者的复发，其中随机森林和近零方差特征选择获得了最好的结果［22］。通过免疫检查点阻断进行肿瘤免疫治疗是目前大力发展的一种很有前途的治疗手段，影像组学为临床筛选免疫治疗敏感的患者提供了一个新的方向。在一项回顾性的多队列研究中［23］，研究人员采用弹性网络正则化回归方法，从增强CT图像中开发了一个预测CD8+T细胞存在的8个影像组学特征集，该特征集与肿瘤免疫表型有关。这一特征在外部队列中也被成功验证能区分免疫表型并预测对抗PD－1或PD－L1免疫治疗的存活率和应答。此外，Coroller等［22］的研究中回顾性收集了327例肿瘤突变负荷(Tumormutationburden，TMB)患者的CT图像，并随机分为训练组(n=236)、验证组(n=26)和试验队列组(n=65)，使用三维成像评估目标肿瘤体积，使用1020个影像组学特征来区分高TMB和低TMB患者，并建立TMB放射学生物标志物。结果显示，此种非侵入性生物标志物可以区分高TMB和低TMB(AUC=0．85)，从而为晚期NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂提供决策依据。综上所述，基于常规临床及影像组学特征相联合创建的多变量模型能用于预测新辅助放化疗的一系列免疫反应。
2．4非小细胞肺癌的预后分析
Ramella等［24］发现，从治疗前CT图像中提取的七个放射学特征与五个常规临床特征相结合，可以预测完成放化疗后的肿瘤体积(AUC=0．82)。Bousabarah等［25］分析了110例原发性Ⅰ/Ⅱa期NSCLC患者的局部控制率(Localcontrol，LC)、无病生存期(Disease－freesurvival，DFS)、总生存期(O-verallsurvival，OS)和局部肺损伤发展至纤维化(LF)的CT图像，从未经处理的CT图像中提取三种放射学特征，分析发现影像组学对大体肿瘤体积的分析有助于预测早期NSCLC患者SBRT治疗后的DFS和OS及局部肺纤维化的发展。一项前瞻性研究探讨了一般NSCLC队列中形成的影像组学特征用于预测不同治疗类型ALK阳性患者总体生存的可能性［26］。在纳入实验的ALK阳性患者中，35例患者接受了靶向治疗，19例患者接受了非靶向治疗。从数据库中提取的132个影像组学特征被随机分为训练集和验证集，使用协调性指数(C－index)和分层分析对特征的预测性能进行了评估。结果表明，它预测ALK组总生存率的准确率达到0．649。然而，在靶向治疗组中观察到表现受损(C－index=0．573)，而在非靶向治疗组中观察到显著改善(C－index=0．832)。分层分析还显示，一般特征只能识别非靶向治疗组中的高风险和低风险患者。这些研究初步表明，一般征象对ALK阳性患者生存率预测的适用性是有限的，而且似乎只适用于接受过非靶向治疗的ALK阳性患者，这表明为接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者开发特殊的放射组学特征是具有必要性的。Coroller等［22］从85例局部晚期(Ⅱ～Ⅲ期)NSCLC患者的原发肿瘤和淋巴结进行放射组学分析，以区分病理完全缓解(Pathologiccompletere-sponse，PCR)和大体残留病变(Grossresidualdis-ease，GRD)。20个放射学特征进行评估。淋巴结表型信息对病理反应有明显的预测作用(AUC=0．67)，并且比从原发肿瘤获得的放射学特征表现出更高的分类性能。
2．5鉴别治疗后复发
对临床医生来说，在随访图像中区分肿瘤复发和良性辐射诱导的改变是一个重大挑战。肿瘤复发的早期症状通常在1年后表现出来，而通过影像组学，可以从SBRT术后大约3个月和6个月获得的CT扫描中进行早期预测［27］。由5个影像组学特征组成的影像组学特征集显示了在SBRT患者中区分肺肿瘤复发与放射性肺炎的高鉴别能力［28］。在常规预后因素中加入影像组学特征可以改善非小细胞肺癌患者的危险分层预测［29］。
3小结和展望
影像组学在非小细胞肺癌诊断中仍然有一些局限性。首先，这些研究中确定的生物标记物缺乏重复性［30－31］。其次，不同的扫描可能具有不同的层厚，从而产生进一步的采集可变性。这个问题的解决方案主要在于在剂量管理上采用(低剂量扫描用于筛查，诊断剂量扫描用于诊断)一致的采集参数以及使用噪声水平较低的标准化成像协议。最后，产生影像组学特征的方式有很大的变异性。例如，来自轴向切片的2D图像特征与结节重建的3D图像特征就因容积效应而存在一定差异。因此，在研究方法上保持一致性是解决这一局限性的关键所在。不仅如此，准确的分割对于选择性地采集肿瘤的影像组学特征也很重要。影像组学在非小细胞肺癌的诊断、预后和预测方面都有很大的价值体现，能大大提高诊断效率及优化治疗计划。同时，影像组学的应用也有可能革新传统的肿瘤诊断特征标准，甚至取代基于宏观和微观(活检和组织病理学)分析的经典方法。在不久的将来非小细胞肺癌就是影像组学有望影响临床实践的领域，然而目前仍需要巨大的努力来满足尚未得到满足的临床需求。在未来的影像组学研究中，主要的方向仍是需要从假说生成转向假说研究验证，与多学科的整合依然有待开发。
作者：汪叶 综述 尚乃舰 审校
