摘要:设计性实验是培养大学生创新能力和科学研究素养的有效途径，以“扑热息痛的合成研究”为例，开展药物合成设计性实验教学项目，通过文献调研、原理阐明、路线筛选、药品制备、结构表征等实验环节，运用比较教学法，使学生充分掌握多门学科的理论知识、实验操作技能、前沿技术手段等，培养学生的创新思维、分析问题和解决问题的能力。实践表明，通过设计性实验的开展，学生的创新能力、科研素养和综合能力得到明显提高。
关键词:药物合成;设计性实验;扑热息痛;比较教学法;创新科研能力
随着高校实验教学改革的展开，实验教学已从过去单纯的验证性实验逐步发展到了综合性、设计性、研究型实验教学。设计性实验是通过理论指导实践，由学生自主完成的探索性过程，培养学生的系统性科学思维和开拓创新意识，激发学生的参与性和创造性，提高学生分析问题和解决问题的能力，对培养创新人才有很大的促进作用［1－3］。制药工艺综合实验是我院制药工程专业课程体系的重要组成部分，是培养学生实验技能、巩固基础理论知识的主要环节，是提高学生观察能力、动手能力、分析能力的重要途径，是实施创新教育，提高综合素质，增强科研意识和创新能力的关键所在［4］。围绕培养具有科学素养、创新能力、实践能力的高素质创新型人才的目标，学院对制药工艺综合实验进行整合，对设计性实验的开展进行了大胆的探索和实践，将药物合成、药物分析、药物制剂和药理学这些主干课程进行知识衔接和融合，模拟药物研发的整个历程制定一体化的综合设计性实验。作者以制药工艺综合实验中扑热息痛的合成为例进行具体探讨。将全班48人分成12组，每组4人，各个组自行通过Scifinder、Reaxy、ACS、Willy、RSC、ElsevierScienceDirect、中国知网CNKI、维普全文数据库等中外文数据库检索，以及百度文库、道客巴巴等网站，收集对乙酰氨基酚的性质、合成路线和合成方法等资料，各组学生综合应用所学知识进行小组讨论，设计实验方案并进行PPT研讨［5－7］，教师根据实验室现有条件进行筛选，结合比较教学法，确定可行方案并实施。实验完成后各小组处理实验数据，整理实验结果，并进行PPT汇报。通过该设计性实验充分调动学生的积极性、主动性和创新性，提升了学生的科学研究素养和分析问题、解决问题的能力。
1实验
1.1实验原理。扑热息痛，又名对乙酰氨基酚(APAP)，临床上用于普通感冒或流行性感冒引起的发热、缓解头痛、神经痛等，是临床上最常用的解热镇痛药之一，亦是全世界应用最广泛的药物之一。实验要求以对氨基酚为原料，经乙酰化得到APAP。针对学生提出的合成方案，从应用比较教学法的角度［8－9］，筛选出的3个实验方案［10－12］，如图1所示。超声波辐射技术已广泛应用于有机合成领域中，不仅能提高反应速率和产物收率，甚至还能使在常规反应条件下难以发生的反应得以顺利进行。超声波辐射能加速各种有机均相及异相反应，由于超声波的空化作用所产生的局部高温高压可以促进电子转移，从而使反应速率明显加快［13］。微波辐射技术是新兴的绿色合成技术，微波能量能够穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂进行加热，而且加热均匀，可以减少副产物的生产以及防止反应物和产物因过热而分解，具有快速、高效、简单、无污染等特点［14］。
1.2仪器与试剂。仪器:超高效液相色谱串联四级杆飞行时间质谱联用仪(MALDISYNAPTMS)，美国沃特世公司;AVANCEIIIHD400MHZ核磁共振谱仪，瑞士布鲁克公司;Nicolet6700全反射傅里叶红外光谱仪，美国赛默飞世尔科技有限公司;SB－5200TD超声波清洗机，宁波新芝生物科技股份有限公司;XH－300UL微波合成反应仪，北京祥鹄科技发展有限公司;ZF－6三用紫外线分析仪，上海嘉鹏科技有限公司;烘箱，电子天平，磁力搅拌加热器等。试剂:对氨基酚，醋酸酐，活性炭，亚硫酸氢钠等均为国药市售化学纯。
1.3实验方法。1.3.1方案一:常规加热套合成APAP［10］在磁力搅拌电热套中，安装配有磁性搅拌子、温度计、回流冷凝管的100mL三颈瓶。向三颈瓶中加入11g对氨基苯酚和30mL水，开启搅拌，加热到50℃;通过恒压滴液漏斗逐滴加入12mL乙酸酐，控制滴加速度在30min完成;然后升温到80℃，保温2h。冷却到室温，即有固体析出，待结晶析出完全后，抽滤，用冷水洗涤滤饼两次，抽干得对乙酰氨基酚粗品。将粗品移至100mL三颈瓶中，加入适量水，置于电热套加热使溶解;稍冷后加入1g活性碳，回流15min，在抽滤瓶中先加入0.5g亚硫酸氢钠，趁热抽滤，滤液趁热转移至100mL烧杯中;放冷析晶，抽滤，滤饼用0.5%亚硫酸氢钠溶液洗涤2次，抽紧压干，干燥，得到白色晶体，测熔点，计算收率，并通过质谱，氢谱，碳谱，红外进行化合物的表征。1.3.2方案二:超声波辐射技术合成对APAP［11］向100mL三颈瓶中加入11g对氨基苯酚和30mL水，安装好温度计、回流冷凝管，加入12mL乙酸酐，稍加摇动后，放入超声波清洗仪中，提前设置好反应时间25min、功率为100W和反应温度80℃。反应结束后将三颈瓶转移到冰水中冷却充分，析晶完全后，抽滤，用冷水洗涤滤饼两次，抽干得对乙酰氨基酚粗品。所得粗产品用水重结晶，同时加入适量锌粉和活性炭煮沸，趁热抽滤，滤液趁热转移至100mL烧杯中，放冷析晶，抽滤，洗涤，抽紧压干，干燥，得到白色针状晶体，测熔点，计算收率，并通过质谱，氢谱，碳谱，红外进行化合物的表征。1.3.3方案三:微波辐射技术合成APAP［12］向100mL三颈瓶中加入11g对氨基苯酚和30mL水，稍加摇动后加入搅拌子，放入微波合成仪中，设置好反应时间17min、微波功率500W和温度100℃，滴加乙酸酐，同时开启微波反应。反应结束后将反应液转移至烧杯中，冰水浴冷却析出晶体，抽滤，冰水洗涤滤饼两次，抽干得对乙酰氨基酚粗品。粗产品用水重结晶，同时加入适量锌粉和活性炭煮沸，趁热抽滤，滤液趁热转移至100mL烧杯中，放冷析晶，抽滤，洗涤，抽紧压干，干燥，得到白色针状晶体，测熔点，计算收率，并通过质谱，氢谱，碳谱，红外进行化合物的表征。
2结果与讨论
2.1不同实验方案结果。这三种实验方案各有特点，在常规操作的基础上引进了超声波和微波技术，增加了学生对合成前沿新技术的了解和使用。本设计性实验面向已有一定基础的大四学生，实验结果见表1。由表1可见，对比这三个实验方案，尽管最终得到对乙酰氨基酚的产率相当，但是微波辐射和超声波辐射的反应时间明显少于常规实验的反应时间，且更加绿色、高效、节能。通过实验，学生对这几种合成技术有了更加直观的体验和深刻的理解。
2.2产品的结构表征。运用现代分析检测手段对产品进行结构表征，不仅让学生了解仪器的基本原理、使用方法，更让学生掌握实验数据的分析与处理，达到理论知识的融会贯通和学以致用，提高了学生动手操作能力、主动思维能力和科学研究能力。通过数字熔点仪测量产品的熔点为169～170℃，与参考文献［12］值相符合。质谱仪测定分子量［M+H］+为152，产品分子量M为151。核磁共振仪测定产品的氢谱、碳谱，氢谱解析:1H－NMR(400MHz，CD3OD):7.3(d，2H，Ph－H)，6.75(d，2H，Ph－H)，2.1(s，3H，－CH3)。碳谱解析:13C－NMR(400MHz，CD3OD):δ170.0(C－7)，154.0(C－4)，130.3(C－1)，122.0(C－2，C－6)，114.8(C－3，C－5)，22.1(C－8)。此外，经KBr压片进行傅里叶红外光谱仪测定产品的红外光谱，如图2所示，特征峰主要有3320.4cm－1为二级酰胺N－H伸缩振动吸收峰，3108.5cm－1峰为酚羟基的O－H伸缩振动吸收峰，1650cm－1为酰胺C=O伸缩振动吸收峰，1609.5、1561.1、1504.5和1434.8cm－1为苯环C=C骨架振动吸收峰，与文献谱图基本一致［15］。
3结语
传统的药物合成实验教学中，学生“按方抓药”，往往只锻炼了实验操作能力，忽略了学生创新能力、独立分析和解决问题能力的培养。本设计性实验结合了药物化学，药物分析，合成化学等专业的理论知识、实验技能和实验方法，形成了文献调研、原理阐述、方案筛选、药品制备、对比研究、结构表征、数据分析、报告撰写的完整实验方案，激发了学生的学习兴趣和主动性，增加了学生的成就感。经过近几年的实践，取得了良好的教学效果，比如教师对后期进行毕业设计的学生表现给予了更多肯定和好评，学生的基本科研素养、实验操作能力、创新能力、独立分析和解决问题能力以及团队合作能力等方面得到了明显提高，值得进一步推广和完善。但该设计性实验教学仍存在一些不足，需要增加实验选题的多样性和先进性，还需引用多种教学方法，进一步提高设计性实验的教学效果。
作者:韩金娥 张艳 巩凯 单位:江南大学药学院 江苏省制药工程实践教育中心
