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急救医学进展范文1
关键词：小反刍兽疫；病毒；疫苗
中图分类号：S851.2 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2014）07-0063-02
收稿日期：2014-06-14
作者简介：卯 岭（1988-），男，贵州威宁人，助理兽医师，主要从事农业技术推广工作。
小反刍兽疫（Pestedes petits ruminants，PPR） 俗称羊瘟，是由小反当兽疫病毒Pestedes petits ruminantsvirus，PPRV）引起的一种急性病毒性传染病，主要感染小反刍动物，以发热、口炎、腹泻、肺炎为特征[1]。羊高度易感，牛、猪等动物也可以感染带毒，野生动物偶有发生。该病具有高发病率和死亡率，对畜牧业构成严重的威胁。世界动物卫生组织（OIE）将其列为A类传染病，在我国列为一类动物疫病。
1 病原学研究
1.1 病毒的生物学特性
小反刍兽疫病毒（PPRV）属于副粘病毒科（Paramyxoviridae）麻疹病毒属，该病毒属于囊膜病毒，病毒颗粒外被厚约8.5～14.5 nm的囊膜，囊膜上有两种纤突糖蛋白。病毒核衣壳由白（N）和磷蛋白（P）组成，呈螺旋对称，螺旋直径约为18 nm，螺距为5～6 nm，总长度约为1 000 nm。另外还有囊膜基质蛋白（M）、纤突糖蛋白（F）和H蛋白[2]。PPRV可以在MDBK、BHK21、Vero细胞上繁殖，同时也可以在山羊或绵羊的胎肾、人羊膜、犊牛肾和猴肾的原代或传代细胞上生长繁殖，并且会出现细胞病变（CPE），一般会在接种细胞后1～2周才会看到病变。
1.2 病毒分子生物学特性
PPRV的基因组为不分节段的单股负链RNA， 分别编码 6 种结构蛋白和 2 种非结构蛋白，依次是核衣壳蛋白（N）、磷蛋白（P）、基质蛋白（M）、融合蛋白（F）、血凝素蛋白（HN）、大蛋白（L）和 C、V 非结构蛋白。
N 蛋白由 N 基因含有的惟一1个开放阅读框编码的 525 个氨基酸残基组成，分子质量大小约为 57.7 kU，在病毒中含量最高，是核衣壳的主要组成蛋白。N蛋白有4个主要的区域：氨基末段和蛋白中部I、Ⅲ的保守区以及易变异的Ⅱ区、Ⅳ区（C端）。N蛋白的主要作用是保护病毒RNA免受核糖核酸酶I的破坏，与RNA结合作为病毒转录的模板，被认为在病毒的复制和转录中起主要的作用[3]。
P 基因含有 3 个开放阅读框，编码的蛋白分子质量约为 54.9 kU，含有 509 个氨基酸， 它能与 N 和 L 蛋白连接，作为分子伴侣使 N 蛋白保持可溶状态与 RNA 相连，同时是转录复合物的辅助因子。由于 P 蛋白属于酸性蛋白并且具有较多的苏氨酸和丝氨酸，能为转录后磷酸化提供较多的潜在位点，而这种磷酸化作用能增加整个分子的负电荷和分子大小，因此会造成 P 蛋白在聚丙烯凝胶电泳中的异常迁移。
M 蛋白位于病毒囊膜的内侧，序列具有高度的保守性，分子质量约为 38 kU。M 蛋白在成熟病毒粒子从细胞内释放的过程中起着关键性的作用，病毒缺失 M蛋白后就失去了感染细胞的能力。有研究表明 M 蛋白是以蛋白中部的 C 端和病毒囊膜相结合的.
F 蛋白又称融合蛋白，是病毒表面的一种糖蛋白，属于一型糖蛋白，含有 546个氨基酸，分子质量约为 59.31 Ku。F 蛋白能够诱导细胞病变，导致细胞产生溶血素、细胞融合和启动病毒感染，决定病毒感染的成功与否。
H 蛋白又称吸附蛋白，是 PPRV 表面的另一种糖蛋白，由 609 个氨基酸组成，分子质量为 70 Ku，是最不保守的蛋白。H 蛋白具有血凝素，含有 T 细胞决定簇，与宿主细胞的特异性有关。
L 蛋白主要是通过 P 蛋白与病毒的转录、复制模板复合体 N-RNA 相互作用，从而构成白复合体，用来形成病毒的mRNA。
C 和 V的形成是由于 P 基因的阅读框经移码后造成的非结构蛋白。C 蛋白是最小的蛋白，V 蛋白可在干扰素通路和转录过程中发挥作用。
1.3 病毒致病机理
该病毒先通过口、咽上呼吸道上皮或扁桃体进入体内，在局部淋巴结增殖，减弱淋巴细胞的免疫力，进而扩散到淋巴组织中，之后经血液循环到达全身各处淋巴结、肠黏膜、呼吸道黏膜 ，导致淋巴组织坏死，免疫功能下降，最终引起继发感染和支气管肺炎。病毒粒子在 H 和 F 蛋白的协助下将核衣壳注入靶细胞，最终使病毒粒子与靶细胞融合。在病毒复制过程中需要多种聚合酶和复制酶，这些复制酶对病毒自身的 L 蛋白或其他多种新的蛋白有依赖作用，同时病毒的复制过程还包括 mRNA翻译病毒多肽或蛋白的过程[4]。
2 小反当兽疫疫苗研究进展
目前该病尚无有效治疗方法，发现病例应严密封锁疫区，扑杀患畜，隔离消毒。对PPR的控制主要依靠疫苗，现有疫苗及免疫方法很多，效果差异也很大。
2.1 牛瘟弱毒疫苗
由于 PPRV 和牛瘟病毒（RPV） 之间的抗原相关性很强[5]，可用牛瘟 （RP） 组织培养的弱毒疫苗对绵羊、山羊进行免疫，产生的抗 RP 抗体能够很好的抵抗 PPR 野毒株的攻击，但是这种方法不利于全球牛瘟消灭计划的实施。其主要缺点是：免疫动物仅产生抗 RPV 的中和抗体，而没有抗 PPRV 的中和抗体。RPV和 PPRV H 基因序列分析表明，两种病毒 H 蛋白氨基酸的同源性不足 60%，而相对比较保守的 F 蛋白同源性为 80%。因此，RPV 弱毒疫苗抗 PPR 的保护作用，可能由 F 蛋白提供，而该蛋白主要诱导细胞免疫应答。此外，RPV 弱毒疫苗免疫动物，用 PPRV 攻击感染后，抗 PPRV 中和抗体呈升高态势。这表明 PPRV 在免疫动物体内有短暂的复制过程，存在散毒可能性。
2.2 PPRV 弱毒疫苗
通过 Vero 细胞的连续传代，成功研制了 Nigeria 75/1 PPR弱毒疫苗，该苗无任何副作用。由于 PPRV 对热高度敏感，致使 Nigeria 75/1 疫苗的稳定性很差，不利于基层的运输和使用。
2.3 PPR 灭活疫苗
用感染山羊的病理组织可制备同源的PPR灭活疫苗。但是，甲醛灭活的疫苗效果不佳，而用氯仿灭活制备的疫苗免疫山羊后血清抗体可以持续8个月。
2.4 重组亚单位疫苗
利用疹病毒属的表面糖蛋白具有良好的免疫原性，重组杆状病毒表达的 HN 蛋白能刺激机体产生体液和细胞介导的免疫应答，产生的抗体能中和 PPRV 和 RPV。国外学者在大肠杆菌中分别过表达了 PPRV 和 RPV的 N 蛋白，在无病毒 RNA 存在的情况下，能装配成类似于病毒的核衣壳。纯化的重组病毒核衣壳单剂量、无佐剂时即可诱导小鼠产生很强的抗原特异性 CTL免疫应答，而且 PPRV 和 RPV 间可交叉反应。
2.5 嵌合体疫苗
应用反向遗传技术制备RP/PPRV嵌合体疫苗，即用PPRV的糖蛋白基因替代RPV疫苗表面相应的糖蛋白基因。这种疫苗不仅对PPRV具有良好的免疫原性，而且免疫动物血清中无特异的RP病毒ELISA抗体。
2.6 活载体疫苗
国外学者将 PPRV 的 F 基因插入羊痘病毒的 TK 基因编码区，构建了重组羊痘病毒疫苗 recCapPPR/F，该重组病毒可抵抗 PPRV 强毒的攻击感染，同时也能预防羊痘病毒的感染。重组羊痘活载体疫苗应是小反刍兽疫疫苗新的发展方向。
2.7 RNA 干涉技术
通过合成的小干扰 RNA（siRNA）作用于 N 蛋白基因的两个区，导致病毒复制减少了 80%以上，通过实时定量 PCR 检测病毒 RNA、流式细胞仪测定病毒蛋白的产生、CPE 评价病毒粒子的产生和测定病毒滴度评价 siRNA 对PPRV 复制的影响，证明 siRNA 分子有发展为 PPRV 和 RPV 治疗剂的潜力[5]。
3 小结
PPRV 主要感染山羊和绵羊等小反刍兽，但是不同品种的羊敏感性有显著差别。山羊比绵羊更易感，幼龄动物易感性较高，哺乳期的动物抵抗力较强。另外，猪和牛也可以感染 PPRV，但通常无临床症状，也不能够将其传染给其他动物。一直以来小反刍兽疫的防治问题都没有得到很好地解决，目前，我国的羊群的疫情监测及防治技术与发达国家相比还有很大的差距，很多疫苗和标准化试剂盒还是沿用国外产品，因此要求加强对PPR免疫机理和PPR疫苗的研究工作，加强PPR的防治与疫情监测技术的研究工作，开发出安全、有效、实用的疫苗及建立快速标准化检测手段显得十分重要。
参考文献：
[1] 印春生，支海兵.小反刍兽疫研究进展[J].中国兽药杂志，2007，41（8）：22.
[2] 刘玉洪，徐自忠，花群义，等.小反刍兽疫病毒分子生物学研究进展[J].动物医学进展，2006，27（12）： 1-6.
[3] 井 波，赵玉军，袁 远.小反当兽疫病毒研究进展[J].畜牧与兽医，2004，36（6）： 40-43.
急救医学进展范文2
Research, Merck Research Laboratories,
Rahway, New Jersey
Lene Lange, Department of Molecular
Biotechnology, Novozymes A/S,
Bagsvaerd, Denmark (Eds.)
Advances in Fungal
Biotechnology for Industry,
Agriculture, and Medicine
2004, 445pp.
Hardcover EUR 157.50
ISBN 0-306-47866-8
Kluwer Academic Publishers
Jan S. Tkacz, Lene Lange编
不断完善的分子生物学技术为真菌研究和真菌产品的进一步开发提供了很好的技术支持。长期从事生物制品研究的美国科学家Jan S. Tkacz和丹麦科学家Lene Lange，以及其他的39位专家，系统收集了工业、农业、医药真菌相关资料，撰写出版了本书，这对帮助真菌工作者了解世界真菌研究动态，促进真菌学科深层次发展具有重要意义。
全书包括四个部分和一个关键词索引，各部分末尾均附有详细的参考文献目录。第一部分遗传学技术，包括4个小节：1．真菌实用分子分类；2．丝状真菌基因组学；3．真菌生物技术的分子工具盒；4．农杆菌的转化。第二部分特殊的（次生）代谢物质，包括4个小节：5．信息阶段的真菌聚乙酰合酶；6．多功能聚乙酰合酶的其它功能；7．无核糖体的肽合成；8．类异戊二烯:基因群与化学问题。第三部分酶与绿色化学，包括5个小节：9.丝状真菌的差异表达与蛋白分泌物；10.真菌蛋白的人工进化；11．生物催化与生物转化；12．丝状真菌的有机酸产生；13．真菌的风味与香气。第四部分寄主与真菌的相互作用，包括3个小节：14.人的真菌病原物：分子生物学的作用；15．植物病原物与寄主的分子相互作用；16．木本共生菌根的结构与功能基因组。
本书作者结合自己的成功研究经验，对真菌生物学与生物技术文献和资料进行了系统的整编和强化。该书的重点不是一般的研究历史回顾，而是选取典型的科学问题进行详细的阐述，如：分子分类、基因组学、真菌分子生物技术工具、真菌分子互作、现代生化以及人工进化等。本书系统性强、取材新、具有明显的时代特点，可供从事微生物学、生物技术研究和技术开发人员参考，也可供大专院校的教师和研究生阅读。
谢明，副研究员
（中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所）
急救医学进展范文3
[关键词] 纳米诊断材料；纳米医药；纳米靶向药物传输；环境响应性纳米给药体系
[中图分类号] R446 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（c）-0025-04
作为医学领域中的新兴分支学科，纳米医学主要研究纳米尺度的生命现象，从纳米尺度来进行原来不可能达到的医疗和防治。这是因为当材料的结构基元尺寸小到纳米量级的时候，其性能会有意想不到的变化；同时纳米量级与生命物质的结构单元尺度相匹配，能更加有效的与生物体进行物质和能量交换，从而提高治疗效果。纳米医学可分为两大类：一是传统分子医学的延伸，即在分子水平上进行医学研究，基因药物和基因疗法等就是代表性实例；二是把化学和材料领域的纳米研究新成果引入医学领域，如发展新型纳米材料并用于疾病诊断和医疗等。很多纳米材料都展现出诱人的医学应用前景。这些新方法极大地促进了纳米医学概念的形成，吸引了众多基础研究和临床实验兴趣。经过近二十年的大发展，纳米材料用于诊断的方法学已日趋完善，国际上研究重点正逐渐转移到使用纳米材料进行疾病治疗。国际上纳米医学发展标志性事件包括于2004和2005年分别新出版的专业期刊Nanomedicine、Nanomedicine：NBM Nanotechnology，Biology and Medicine和Int J Nanomedicine等。前些年曾有国内学者分别归纳过该领域进展，如纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的部分研究进展[1]，叶成红等[2]归纳了纳米技术在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等领域的研究进展。鉴于该领域发展很快，本文将纳米医学诊断与治疗技术研究最新进展进行综述。
1 纳米诊断材料
癌症早期精准检测诊断对其治疗具有重要的意义，目前，许多癌症患者因种种原因未能在早期检出，因而延误了病情。以肠癌为例，我国早期临床诊断率低于20%，超过80%患者确诊时已发展至中晚期。如能发展更为方便灵敏的早期检测方法，早治疗，术后5年生存率可达90%以上。肿瘤发生是多种基因参与的结果，肿瘤的浸润与转移表达能够用一套分子标志物来预测与表征[3]。肿瘤标志物的传统检测方法存在敏感性与特异性方面的问题。对于早期诊断来说，诊断灵敏度是其中至关重要的因素。利用纳米粒子的独特的光、电、热、磁和力学性能，可以显著增强检测的灵敏度与特异性，纳米技术推动了疾病诊断技术的快速发展。
目前，基于纳米粒子的肿瘤疾病诊断技术主要包括早期肿瘤标志物检测技术、活体动态多模式影像诊断技术等。例如，将能够识别肿瘤细胞表面受体的特异性配体与纳米粒子结合，待纳米粒子与肿瘤细胞特异性结合后，利用物理方法如测试传感器中的磁讯号、光讯号等，通过成像系统显影，能够对体内是否存在恶性肿瘤进行早期诊断。除了诊断功能外，利用纳米诊断材料与肿瘤细胞结合的特性，进行肿瘤细胞示踪与捕获杀灭，实现诊断-治疗一体化是肿瘤纳米诊断治疗技术的重要目标，也是本领域的研究热点[4-5]。
量子点又称半导体纳米微晶体，直径1～100 nm，是半径小于或接近于激子玻尔半径的一类半导体纳米粒子。量子点具有一般纳米微粒的基本性质如表面效应、体积效应和量子尺寸效应，在激发光的诱导下会产生荧光，具有宽的激发光谱、窄的发射光谱、可精确调谐的发射波长、可忽略的光漂白等优越的荧光特性，是一类应用于光学分子影像的纳米材料，可以同时使用多种颜色的探针而不会发生波谱重叠现象。量子点被用作荧光探针用于细胞的标记和光学探针，特别适合于活体细胞成像和多组分同时检测。为某些肿瘤的早期诊断提供一种新型分子诊断手段。同时，量子点又可以作为一种新型的光敏化试剂用于某些肿瘤光动力学治疗。化合物半导体量子点尚存在毒性问题，最近发展的碳量子点具有生物相容性优异的特点，有望真正获得临床应用。
金纳米粒子因为其独特的表面等离子共振效应被用作光学造影剂和传感器[6]，其具有良好的生物相容性和稳定性，尤其是具有较高的电子密度和X 射线吸收系数，在100 KeV下，金的吸收系数是碘造影剂的2～3倍，可用于肿瘤的诊断等。利用金纳米颗粒结合杂交DN段，能够很容易地穿透细胞膜进入细胞核与核内染色体结合，并具有较高的特异作用。碳量子点是2004年发现的一种新型碳材料[7]，与传统量子点和有机染料相比，不仅拥有发光范围可调，双光子吸收截面大，光稳定性好，无光闪烁，而且碳材料毒性小，生物相容性好的优点，易于规模制备和功能化，价廉，是一种临床应用前景很好的新型成像检测纳米材料。
2 药物及基因纳米传递体系
近年来药物控制释放技术的发展使给药具有定时、定向、定位、速效、高效、长效等特点。为了实现这些靶向给药、智能释药的要求，药物控制释放系统逐渐向小尺寸发展，这意味着生物医用材料与纳米技术的结合是这一领域必然的发展方向。目前大部分抗癌药物是疏水性的，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如癌细胞的多药耐药和酶降解作用等。这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，这样药物便可被输送到肿瘤部位等，从而起到有效治疗癌症的作用。目前临床上使用的大多数抗癌药物，由于缺乏靶向性和特异性杀死癌细胞的能力，导致在治疗癌症的同时对机体正常组织产生严重的毒副作用，已成为癌症治疗面临的棘手问题和最大障碍之一。
通过将药物纳米化，可以显著增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，保护药物或减少药物被降解或清除，延长药物发挥作用的时间，增加药物对肿瘤组织的靶向性等。纳米颗粒被动靶向肿瘤组织的能力基于肿瘤组织中发育不完善的多孔性脉管系统，后者为循环纳米颗粒藉超通透和蓄积效应进入其中奠定了重要的结构基础。目前只有Abraxane（paclitaxel-albumin bound）、Myocet（doxorubicin liposomes）、Doxil（doxorubicin liposomo-PEG）等几种纳米药物进入临床应用于患者癌症治疗[8]。纳米药物的形状对纳米给药系统在血液中循环时间与稳定性存在显著影响[9-10]。对比蠕虫状和球型胶束的血浆清除研究发现其形态对药物的输送过程及疗效均有影响，肝脾对蠕虫状胶束的摄取能力非常低，因而其血液循环时间非常长，但蠕虫状胶束穿过肿瘤毛细血管的能力较差。一般纳米药物载体主要有两部分：起载体作用形成囊泡的惰性组分和生物活性靶向基团。载药量低是通常遇到的问题，如脂质体载药量只有10%，为了实现增加载药量，可将药物分子直接作为载药组分，这样不仅可增加载药量、减少了惰性组分所占比例，而且降低了给药时的暴释，如利用喜树碱（camptothecin，CPT）疏水性，将其接上亲水聚乙二醇（PEG）短链，形成双亲类磷酯大分子，该体系形成囊泡后，CPT载药量可高达58%且无暴释，其空腔中还可载入亲水性抗癌药阿霉素（Doxorubicin，DOX），这样可高载药量实现两种抗癌药同时负载，实现联合化疗，尽可能最大化杀灭癌细胞，减少复发和产生耐药性机会，协同杀死癌细胞[11]。与此类似，还可将姜黄素（curcumin）接上PEG链，大大增加载药量[12]。
3 靶向纳米控释给药
克服耐药性的方法主要有两种：其一是多种药物联合化疗，其二是使用多药耐药抑制剂逆转肿瘤细胞的耐药性，配合抗癌药杀死癌细胞，这两种方法都需要控制药物在肿瘤细胞上定点、定量的精确作用，因此采用纳米给药并靶向传输是理想选择，如何使药物能够高效地到达体内的靶部位一直是药物控制释放的一个关键问题。通过药物传递系统可以将药物运送到与疾病相关的特定的器官、组织或细胞。例如靶向到肿瘤、大脑、肝细胞、巨噬细胞等，可以提高靶部位的药理作用强度并降低全身的不良反应，提高药品安全性、有效性，是治疗癌症等疑难疾病的重要方法。
药物的靶向释放分为被动靶向和主动靶向。一定尺寸范围的微米级、纳米级药物传递系统通常具有被动靶向性，被动靶向给药系统对靶细胞并无识别能力，但可经尺寸效应到达靶部位进行释药。由于疏水性粒子在进入体循环时易被快速清除，如网状内皮系统的巨噬细胞吞噬，从而影响药物到达靶区，通过表面亲水性PEG修饰等方法可以延长其在体内的循环时间。制备体内稳定性好的药物传递系统是实现靶向给药的关键点之一。主动靶向给药系统则具有识别靶组织或靶细胞的能力。通过引入靶向基团可使纳米药物传递系统具有主动靶向能力，可以将药物运送到特定的器官、组织或细胞，是治疗癌症等疑难疾病的重要方法。常见的靶向基团包括多肽、蛋白质类，如抗体及抗体片段、转铁蛋白等，维生素类如叶酸、生物素等，碳水化合物类如半乳糖等[13]。
叶酸是细胞所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体来完成。叶酸具有与叶酸受体的高亲和力、低免疫原性、易于修饰、体积小、高度化学稳定性和生物学稳定性、高的肿瘤渗透性、以及低成本等优点，因此叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展[14]。与单靶向体系相比，在纳米粒子的表面同时引入不同的两种靶向基团可明显提高靶向效果[15]。
具有细胞靶向作用的多肽称为靶向肽。研究最多的是对肿瘤具有识别能力的多肽[16]。例如酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸五肽YIGSR似的活性有效部分，可与癌细胞表面大量的层粘连蛋白受体识别，具有肿瘤细胞靶向性，另一方面，它通过竞争与肿瘤细胞的相应黏附因子结合，封闭了肿瘤细胞与体内正常细胞的细胞外基质和基底膜上层粘连蛋白结合的可能，抑制肿瘤的转移[17]。
特罗凯（盐酸厄洛替尼片）是2007年罗氏医学部在中国上市的新型高效的靶向治疗药物，用于晚期非小细胞肺癌在既往化疗失败后的三线治疗。这一药物适用于所有非小细胞肺癌患者，是目前世界上唯一被证明能够显著延长非小细胞肺癌患者生命的靶向抗癌药物，分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批，用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二或三线治疗，在全球超过75个国家批准上市。Zhou等[18]对比特罗凯单药与化疗用于表皮生长因子受体EGFR突变肺癌患者一线治疗的研究最优化方案，最终证实了接受靶向治疗的有效率高达83%，患者中位无进展生存达13.7个月；而普通化疗有效率仅为36%，患者中位无进展生存为4.6个月。
利用生物体内蛋白纳米微结构作为药物载体形成纳米医药是很有意义的方向，有望得到理想的药物传输系统。穹隆体存在于哺乳动物细胞的细胞质中，最大的穹隆体是核糖白复合物，其大小在100 nm以下。内部中空的穹隆体一般为桶形结构，可以封装各种蛋白。由于自身是天然蛋白质，所以不会产生免疫应答。穹隆体可以定位细胞表面受体，并可通过微孔缓慢释放药物。利用穹隆体递送药物的难点在于如何将药物封装在穹窿体内。采用了纳米小碟技术[19]，利用可与穹隆体结合的脂蛋白形成纳米小碟的双层脂膜，然后用不溶性的全反式维甲酸封装穹隆体，进而解决了这一难题。这样就把载有药物的纳米小碟装入了穹隆体，从而屏蔽外部介质。由于穹隆体可以容纳很多纳米小碟，大大提高了局部药物浓度。
4 环境响应性给药纳米体系
可以利用癌症细胞和正常细胞组织微小的环境差异，例如癌症细胞内外pH在5.0～6.8或温度稍微高于体温，改变聚合物分子链之间或者聚合物分子链与溶剂之间的相互作用，从而使其本身发生结构、形状或者性能上的改变，来实现药物对癌症细胞的释放而达到仅杀死癌症细胞的目的。近年来，作为一种非常有效的抗癌药物，硼替佐米（Bortezomib，万珂）已经被批准应用于多发性骨髓瘤的临床治疗，且在治疗初治或难治多发性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其他血液系统恶性肿瘤，因其拥有显著的疗效而受到越来越广泛地关注[20]。由于硼替佐米分子上硼酸基团的存在，其可以与含有1，2或者1，3-二羟基的分子或者聚合物在中性或者碱性条件下实现络合，并在酸性条件下可实现解络合。这样的pH依赖性的相互作用，已经利用并报道了含有苯邻二酚基团的PEG对硼替佐米在pH=7.4或者碱性下的有效负载和在pH=5时的可控释放[21]。含有双硫键的给药系统因二硫键对还原物质敏感，在药物释放领域具有重要意义，例如，当包载药物的含二硫键给药体系进入细胞时，二硫键会被细胞内谷胱甘肽酶还原而迅速降解[22]，释放出药物。含二硒长链药物载体具有比含二硫基团的体系具有更为灵敏的氧化还原响应性，在很温和的氧化（0.01%双氧水）或还原条件下（0.01%谷胱甘肽）就可实现疏水二硒链段断裂，使纳米微胶囊解离并释放包载的药物，同时，很低剂量的伽马射线（5 Gy）就能使二硒键断裂，为获得的化疗与低损害放疗联合治疗肿瘤提供了一种新途径[23]。
5 结语
纳米技术在预防与控制癌症等疾病方面将大有作为，在纳米医学领域，待解决的问题主要包括以下几点：一是如何拓展在药物治疗方面的用途，目前直接用于治疗的纳米微粒只有有限几种，且集中在对癌细胞的杀灭研究，大多数纳米材料的优良性能还没有得到有效利用；二是开发方便耐用的医用材料和药物，用特定的纳米复合结构和材料实现药物的广谱、速效治疗；三是把纳米技术和基因疗法相结合，降低因基因载体选择不当造成的排异反应。目前具有挑战性的问题是如何提高体内灵敏度，以及消除潜在毒性。此外，纳米材料与人体相互作用的长期后果还不清楚，纳米医学材料生物安全性越来越被人们重视，在设计材料的同时，其生物安全性成为研究工作首要考虑的因素[3，24]。随着今后纳米医药领域深入系统的研究，有望为许多疾病治疗和诊疗进步提供新技术。
[参考文献]
[1] 胡德红，龚萍，马轶凡，等.纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的研究与展望[J].癌症，2009，28（9）：1000-1003.
[2] 叶成红，奚廷斐.纳米技术在医用材料领域中的应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12（45）：8897-8900.
[3] 王英泽，黄奔，吕娟，等.纳米技术在生物医学领域的研究现状[J].生物物理学报，2009，25（3）：168-174.
[4] Kelkar SS，Reineke TM. Theranostics：Combining imaging and therapy [J]. Bioconjugate Chem，2011，22（10）：1879-1903.
[5] Chen X，Gambhir SS，Cheon J. Theranostic nanomedicine [J]. Acc Chem Res，2011，44（10）：841-841.
[6] 郑林丰，王悍，张贵祥.纳米金在分子影像学中的应用进展[J].现代生物医学进展，2011，10（4）：1983-1986.
[7] 王富，刘春艳.发光碳量子点的合成及应用[J].影像科学与光化学，2011，29（4）：316-316.
[8] Wang J，Sui M，Fan W. Nanoparticles for tumor targeted therapies and their pharmacokinetics [J]. Curr Drug Metab，2010，11：129-141.
[9] Geng Y，Dalhaimer P，Cai SS，et al. Shape effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery [J]. Nat Nanotechnol，2007，2（4）：249-255.
[10] Alemdaroglu FE，Alemdaroglu NC，Langguth P，et al. Cellular uptake of DNA block copolymer micelles with different shapes [J]. Macromol Rapid Commun，2008，29（4）：326-329.
[11] Shen Y，Jin E，Zhang B，et al. Prodrug lipid forming high drug loading multifunctional nanocapsules for cancer intracellular drug delivery [J]. J Am Chem Soc，2010，132：4259-4265.
[12] Tang H，Murphy J，Zhang B，et al. Amphiphilic curcumin conjugate forming nanoparticles：in vitro and in vive anticancer activity [J]. Nanomedicine（UK），2010，5：855-865.
[13] Torchilin VP. Cell penetrating peptide‐modified pharmaceutical nanocarriers for intracellular drug and gene delivery [J].Peptide Science， 2008， 90（5）：604-610.
[14] Yang XQ，Grailer JJ，Rowland IJ，et al. Multifunctional SPIO/DOX-loaded wormlike polymer vesicles for cancer therapy and MR imaging [J]. Biomaterials，2010，31（34）：9065-9073.
[15] Quan CY，Chang C，Wei H，et al. Dual targeting of a thermosensitive nanogel conjugated with transferrin and RGD-containing peptide for effective cell uptake and drug release [J]. Nanotechnology，2009，20（23）：335101.
[16] 陈荆晓，王慧媛，许小丁，等.用于基因和药物传递的多肽材料[J].高分子学报，2011，8：799-811.
[17] Sarfati G，Dvir T，Elkabets M，et al. Targeting of polymeric nanoparticles to lung metastases by surface-attachment of YIGSR peptide from laminin [J]. Biomaterials，2011，32：152-161.
[18] Zhou CC，Wu YL，Chen GY，et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre， open-label，randomised，phase 3 study [J]. The Lancet Oncology，2011，12（8）：735-742.
[19] Buehler DC，Toso DB，Kickhoefer VA，et al. Vaults Engineered for Hydrophobic Drug Delivery [J]. Small， 2011，7（10）：1432-1439.
[20] 臧健，李晨，任道凌，等.套细胞淋巴瘤的治疗进展[J].肿瘤防治研究，2008，3：354-654.
[21] Su J，Chen F，Cryns VL，et al. Catechol polymers for pH-responsive，targeted drug delivery to cancer cells [J]. J Am Chem Soc，2011，133（31）：11850-11853.
[22] You YZ，Yu ZQ，Cui MM，et al. Preparation of photoluminescent nanorings with controllable bioreducibility and stimuli-responsiveness [J]. Angew Chem Int Ed，2010，49：1099-1102.
[23] Ma N，Li Y，Xu HP，et al. Dual redox responsive assemblies formed from diselenide block copolymers [J]. J Am Chem Soc，2010，132（2）：442-443.
急救医学进展范文4
【摘要】 在细胞内部，当黏着斑激酶（focal adhesion kinase， FAK）受到细胞外刺激时，即被激活而发生磷酸化，磷酸化的FAK激活下游的因子而改变细胞行为。FAK是细胞内部重要的信号转导分子，它在信号从表面受体转导至细胞核过程中起到关键作用。这样， FAK与细胞内多种分子相互作用，进而参与了多种细胞功能的调节，如细胞的扩散、迁移、细胞增殖、凋亡和细胞的存活，在法医学上研究FAK也必将具有十分重要的意义。
【关键词】 法医病理学；黏着斑激酶；损伤；时间推断
黏着斑激酶（focal adhesion kinase， FAK）是非受体蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase， PTK）的一种，主要分布在胞浆中，起着介导细胞黏附、迁移、生存及细胞周期调控等重要作用。FAK与其他信号转导途径的相互作用机制及其在细胞凋亡中的作用特点是近期研究的热点，本文综述FAK在组织损伤中的研究进展及其法医学意义。
1 FAK的生物学特点
1.1 FAK的结构
FAK也称pp125FAK， 1992年由Hank等从v-src转染的鸡胚成纤维细胞中克隆鉴定出来，因与细胞粘附关系密切，故命名为黏着斑激酶（FAK）。Pyk2 （ Protein-rich tyrosine kinase 2） 是一种富含脯氨酸的非受体酪氨酸蛋白激酶2，又称细胞粘附激酶β（CAKβ）；相关粘着斑酪氨酸激酶（RAFTK）；Ca2+依赖性酪氨酸激酶（CADTK） 或粘着斑激酶2（FAK2） ，是FAK家族的新成员，分子量为116kD。
FAK可分为三个功能区：N-端区、激酶区和C-端区。其中C-端区的第856-1012位氨基酸构成黏着斑的定位区（focal adhesion targeting， FAT）是FAK结合到黏着斑（FAP）上必要的序列［1］。FAK有6个可磷酸化的酪氨酸位点，即Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861、Tyr925。C-端区还有两个富含脯氨酸区域。Tyr397是主要的自主磷酸化部位，与Src家族直接作用。Tyr576和Tyr577是Src家族激酶磷酸化的主要部位。磷酸化的Tyr925可与生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor binding protein 2， Grb2）结合。Tyr407 和Tyr861可能是与其他SH2（Src-homology 2）蛋白结合的部位。位于C-端的两个富含脯氨酸区：PR1和PR2，是含有SH3结构域的蛋白质的结合部位，如Cas（Crk-associated substrate）等。这些C-端区域都是FAK发挥信号功能的关键部位［2］。
1.2 FAK信号传导通路的激活与细胞周期调控机制 Zhao J等［3］发现NIH3T3细胞中FAK突变体通过与内源性FAK竞争结合黏着斑处的信号分子（如Src），可导致细胞周期停滞于G1期，揭示FAK在调节细胞周期中的作用。同时应用cyclinD1启动子荧光酶分析，证实FAK在转录水平调节cyclinD1表达。活化的cyclinD与细胞周期蛋白依赖激酶4/6 （cyclin-dependent kinase4/6， CDK4/6）结合，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，导致原与去磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白结合的转录因子E2F-1/DP-1异二聚体释放，激活与S期DNA合成相关基因的转录，使细胞进入S期。这样，FAK参与完成一个细胞周期的调节。
整合素（integrin） 是一类重要的细胞表面受体家族，其与细胞外基质（ECM）配体结合后，促使黏着斑形成。整合素β1、β3和β5亚基的胞质端与FAK的N端区结合，从而引起FAK构象的改变，使激酶结构域处于活化状态。同时，Tyr397自身磷酸化，消除了Src的自体抑制，活化的Src催化FAK的Tyr407、Tyr576、Tyr577和Tyr925磷酸化，使FAK完全活化，FAK与Src结合形成FAK/Src复合体后FAK被激活，激活的FAK一方面磷酸化桩蛋白（Paxillin）和Cas的酪氨酸残基，通过接头蛋白Crk的SH3区与C3G结合，而C3G是公认的Ras鸟苷酸交换因子，进入Ras途径；另一方面，FAK/Src复合体导致Tyr925磷酸化，磷酸化的Tyr925处肽模体TENN可与另一种接头蛋白Grb2结合，Grb2的SH3结构域可与另一种鸟苷酸交换因子SOS（son of seven-less）结合，进入Ras途径 ［4］。由此可见，磷酸化FAK通过以上两种途径均可激活下游的因子，完成FAK信号传导过程。
2 FAK信号传导通路的法医学意义
目前学者对FAK信号传导通路研究，主要涉及中枢神经系统损伤、皮肤损伤和骨骼肌损伤等。FAK信号传导通路在这些组织损伤中的作用特点与规律应用在法医学上，具有十分重要的意义。
近年来，有关脑缺血再灌注损伤和脑创伤的研究较多，研究者认为细胞信号传导参与调节中枢神经系统神经细胞的损伤。Ziemka-Nalecz等［5］建立沙鼠前脑短暂性脑缺血损伤模型，利用Western blot杂交法和原位酶谱法，发现伤后3h磷酸化FAK蛋白表达量升高，6h为表达高峰，其后开始下降；伤后3hFAK/p130Cas（一种接头蛋白）复合体表达量上升，6h达到高峰，到72h降至基础水平，正常对照组未见阳性表达。因此，损伤可使脑组织细胞内的FAK激活，作为早期细胞内参与这一应激反应的调节，其表达具有一定的时间规律性［6］，可将其作为一种客观指标进行研究，用于法医学鉴定中脑损伤时间的推断。
皮肤损伤是法医学实践中常见的损伤之一，通过皮肤损伤推断时间在法医检验中占有很重要的地位。Roy等［7］发现在8周幼鼠背部皮肤切口周边区内源性低浓度的H2O2诱导FAK双位点（Tyr861＆Tyr925）磷酸化，其他位点对H2O2不敏感。活化的FAK通过多种机制调节血管发生，如肌动蛋白应激纤维／黏着斑形成、加强血管内皮细胞屏障作用、促进血管内皮生长因子释放及调节整合素敏感信号通路等，对皮肤损伤愈合起到了关键作用［8，9］。
骨骼肌损伤在尸检过程中也极为普遍。Peng Xu等［10］利用FAK转基因大鼠后肢骨骼肌缺血损伤模型，借助免疫组织化学和数量分析的方法，发现股动脉结扎4周后，FAK转基因大鼠骨骼肌产生大量新生血管，并且与对照组有显著性统计学差异［11］。骨骼肌损伤后再生是一个复杂的过程，包括卫星细胞的活化、迁移、溶解和损伤的肌纤维再生，血管内皮细胞中FAK大量表达能够促进缺血损伤处血管的新生，有利于大鼠骨骼肌损伤后愈合［12，13］。因此，FAK的表达有一定的时间规律，可作为诊断肌肉损伤和推断肌肉早期损伤时间的一项指标。
3 应用展望
在法医工作中组织损伤较为常见，法医学者长期以来一直致力于寻找损伤后短时间内出现的各种能推断损伤时间的指标，尤其是生前损伤后存活时间短暂，损伤形态学改变不明显，损伤时间难以确定的案例。以往多通过观察生理反应和蛋白质定量检测等方法推断，但对伤后存活短暂，尤其伤后8h内存活时间的推测还有待于进一步研究。目前国内外有关FAK信号通路在组织损伤中的时间规律性变化的研究还较少，尤其在法医学领域用于人体损伤时间的推断有待于进一步的探讨。FAK信号传导通路在组织损伤后早期即激活。损伤后短时间内，FAK表达显著且具有时间规律性。因此，FAK信号通路应用于法医学上将有重要的意义。
【参考文献】
1 Bertolucci CM， Gubao CD， Zheng J. Structural features of the focal adhesion kinase-paxillin complex give insight into the dynamics of focal adhesion assembly. Protein Sci， 2005， 14（3）: 644-652.
2 Wisniewska M， Bossenmaier B， Georges G， et al. The 1.1 A resolution crystal structure of the p130cas SH3 domain and ramifications for ligand selectivity. J Mol Biol， 2005， 347（5）: 1005-1014.
3 Zhao J， Pestell R， Guan JL. Transcriptional activation of cyclin D1 promoter by FAK contributes to cell cycle progression. Mol Biol Cell， 2001， 12（12）: 4066-4077.
4 Wang JG， Miyazu M， Xiang P， et al. Stretch-induced cell proliferation is mediated by FAK-MAPK pathway. Life Sci， 2005， 76（24）: 2817-2825.
5 Ziemka-Nalecz M， Zalewska T. Transient forebrain ischemia effects FAK-coupled signaling in gerbil hippocampus. Neurochem Int， 2007， 7（4）: 287-285.
6 张晓燕，杨金升，谷有全，等. 细胞外信号调节激酶在局灶性脑缺血中的表达. 第四军医大学学报， 2007， 28（2）: 104-107.
7 Roy S， Khanna S， Nallu K， et al. Dermal wound healing is subject to redox control. Mol Ther， 2006， 13（1）: 211-220.
8 Park SG， Shin H， Shin YK，et al. The novel cytokine p43 stimulates dermal fibroblast proliferation and wound repair. Am J Pathol， 2005， 166（2）: 387-398.
9 Wert MM， Palfrey HC. Divergence in the anti-apoptotic signaling pathways used by nerve growth factor and basic fibroblast growth factor （bEGF） in PC12 cells: rescue by bEGF involves protein kinase C delta. Biochem J， 2000， 352（15）: 175-182.
10 Peng X， Ueda H， Zhou H， et al. Overexpression of focal adhesion kinase in vascular endothelial cells promotes angiogenesis in transgenic mice. Cardiovasc Res， 2004， 64（3）: 421-430.
11 Wert MM， Palfrey HC. Divergence in the anti-apoptotic signaling pathways used by nerve growth factor and basic fibroblast growth factor （bEGF） in PC12 cells: rescue by bEGF involves protein kinase C delta. Biochem J， 2000， 352（15）: 175-182.
急救医学进展范文5
【关键词】 肿瘤抑素；肿瘤新生血管生成抑制剂；内皮细胞；αvβ3整合素
Advances of an inhibitor of tumor angiogenesis－Tumstatin
【Abstract】 Tumors cannot grow or metastasize without the recruitment of new blood vessels. Tumstatin is a C-terminal NC1 fragment of type IV collagen α3 chain that inhibits pathological angiogenesis and suppresses proliferation of endothelial cells and growth of tumors. Further studies suggest that tumstatin is an endogenous inhibitor of pathological angiogenesis. This review introduced the origin，structure and distribution of tumstatin; the biological activity of tumstatin; the mechanism of tumstatin and the relationship between tumstatin and matrix metalloproteinases; the futures of tumstatin.
【Key words】 tumstatin；inhibitor of tumor angiogensis；endothelial cell；αvβ3 integrin
新生血管生成，是指从既存的成熟血管形成新的毛细血管网络的过程，这个过程对于脊椎动物的生理发育和损伤组织的修复是必需的，同时，许多疾病的病理过程都涉及到新生血管生成，包括肿瘤生长、心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、银屑病和风湿性关节炎等疾病［1～3］。1971年，Folkman［4］提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”的观点。迄今，大量研究表明，肿瘤及转移物的生长、维持必须有新生血管提供氧气和养料，运走代谢产生的有害物质，而且还以旁分泌形式刺激肿瘤的生长，促进肿瘤细胞进入血液循环，从而向其他组织器官浸润转移，如果能抑制新生血管的形成，肿瘤细胞将发生凋亡或坏死［5］。循此思路的研究，已有多种抑制新生血管生成的药物用于抗肿瘤的研究，有的已经进入临床研究阶段，它们通过作用于遗传上稳定，不易产生药物抗性的内皮细胞来抑制肿瘤的生长。近来发现了一些分离于组织或体液的血管生成抑制物，它们是大分子蛋白的生物活性片断，而大分子蛋白本身没有表现出抗血管生成活性［6,7］。肿瘤抑素（tumstatin）是继血管生成抑素（angiostatin）和内皮抑素（endostatin）之后，最新发现的源于人基膜Col IV的肿瘤新生血管生成的抑制因子，具有明显的抑制肿瘤新生血管生成和诱导其内皮细胞调亡的活性［8］。本文重点介绍肿瘤抑素的来源、结构、活性区分布、生物学活性及其作用机制的最新研究进展。
1 肿瘤抑素的来源、结构和分布
血管基膜（VBM）是特殊的细胞外基质薄层组织，它不仅为内皮细胞提供机械和功能上的支持，而且在新血管的萌发阶段影响内皮细胞的分化和增殖。血管基膜的组织主要依赖于Col IV组装形成的网状物。Col IV是血管基膜的主要成分，由六个独特的基因产物α1-α6来编码，并以不同或相同的α链组成三聚体，进一步形成网状结构，为其他的生物大分子提供一个蛋白质支架。Col IV的每条α链都由三部分组成，即N-端的7S域、分子中间部分的胶原域和C-端非胶原域1（NC1）。 Col IV的六条α链形成被称为前体的三股螺旋的组合。其中Col IV α3链具有组织分布的特异性，主要限于某些基膜，包括肾小球基膜、一些耳窝的基膜、眼晶状体前膜基膜、Descemet’s膜、卵巢和的基膜以及肺泡毛细血管基膜和某些组织的毛细血管基膜［9］。肿瘤抑素，分子量为28kd，由244个氨基酸组成，包括Col IV α3的NC1活性区域的232个氨基酸和中间3股螺旋区C-端的12个氨基酸［10～13］。肿瘤抑素可能是由肾、肺和的基膜释放的，这些组织富含特定的Col IV α3链。现有的假说认为生理水平的肿瘤抑素是基膜重构的一种反应产物。近来的研究表明Col IV的α1和α2链也具有抗肿瘤的活性，其对应的蛋白分子分别为 Arresten 和Canstatin［14,15］。
2 肿瘤抑素的活性研究
肿瘤抑素的活性主要是利用它的重组人源蛋白来评估的，这些蛋白表达于大肠杆菌、毕赤酵母和人胚肾293细胞，还有一些直接分离于人基膜组织。肿瘤抑素能抑制人、牛和鼠内皮细胞的增殖，也引起由VEGF和FGF激活的内皮细胞G1期的停滞。肿瘤抑素还能诱导增殖的内皮细胞调亡，这与上调的caspase3（半胱氨酸蛋白酶蛋白-3）相关［8,10］。肿瘤抑素有两个不同的活性区，分别通过不同的作用机制来抑制肿瘤的生长，其细节将在下文中作详细介绍。Maeshima等人［11］通过缺失突变的方法证明肿瘤抑素的抗肿瘤新生血管生成活性位于被称为Tum5的54－132位氨基酸。进一步研究证明，抗肿瘤新生血管生成活性区被定位于被称为T7片断的74－98位氨基酸，它具有与全长肿瘤抑素相同的抗血管生成活性［13］。全长的肿瘤抑素、Tum5和T7片断在 Matrigel plug 实验中都展示了显著的抗肿瘤新生血管生成活性。它们能显著的抑制PC-3人前列腺癌移植瘤的生长，而用内皮抑素作对照，则无显著的肿瘤生长抑制，这些实验表明在相等的摩尔剂量时，对小鼠的人前列腺癌移植瘤控制，肿瘤抑素至少较内皮抑素有效10倍。在C57BL/6小鼠786－O肾癌移植瘤模型中，肿瘤抑素及其Tum5和T7片断同样能抑制肾细胞癌的生长，诱导特定内皮细胞的调亡。为达到抑制肿瘤的生长，肿瘤抑素的药理学浓度为每天2.5～10μl/ml［8～11］。人工合成的肿瘤抑素185－203位氨基酸组成的19肽（以下简称19肽）具有特异性抑制多型核白血病细胞活化的功能，具备这种功能要求在189－191位有三联体－SNS- 氨基酸序列［16］。这种结构能特异性地与CD47/αvβ3受体结合，促进多种癌细胞粘附和趋化作用增强以及抑制肿瘤细胞的增殖。此外，该肽片断在抑制黑色素瘤细胞迁移的同时也能抑制基质金属蛋白酶－2（MMP-2）的活性，后一种作用是通过降低膜型基质金属蛋白（MT1-MMP）和β3整合素的表达量来实现的［17,18］。19肽和包括此短肽的重组蛋白片断对内皮细胞没有明显的抑制作用，但是却显示出了抗黑色素瘤细胞活性。这些结果表明肿瘤抑素具有潜在的抗肿瘤细胞的活性，但是只有当其进一步降解时才能释放出这些活性片断，或者是通过结构上的变化暴露出抗肿瘤的活性位点［6］。最近，在小鼠黑色素瘤模型中证明19肽能以构象依赖方式抑制小鼠体内肿瘤的生长，19肽的这种活性是通过下调基质金属蛋白酶（MMP）和血纤维蛋白溶酶原来实现的，抑制了肿瘤细胞的增殖，减少了细胞的浸润性。一个更短的七肽CNYYSNS(185-191)具有和19肽相同的生物学活性，3-D结构显示七肽中的YSNS(188-191)区的β－turn对生物学活性有重要作用。与此对照七肽DNYYSNS虽然和七肽CNYYSNS(185-191)只是第一个氨基酸的不同，前者为D,后者为C，但是前者在YSNS位点则不能形成β－turn，缺少抑制肿瘤活性，说明肿瘤抑素在此区的抗肿瘤活性是构型依赖性的，YSNS位点形成β－turn是其活性所必须的构型，这些肽片段通过与αvβ3整合素的作用，能有效、特异地抑制黑色素瘤细胞的增殖，进一步验证了Maeshima等人发现［19］。肿瘤抑素在两个不同的位点与受体αvβ3结合，分别是Tum5 和19肽所对应的位点［10,20］。Tum5和19肽都可与内皮细胞和黑色素瘤细胞结合，但Tum5只抑制内皮细胞的生长。与此相反，19肽却只抑制黑色素瘤细胞的增殖［10］。肿瘤抑素的两个结合位点都是以RGD(Arg-Gly-Asp)基序非依赖性方式特异性地与受体αvβ3结合的［10,20］。但是最近研究表明肿瘤抑素N端三股螺旋区中的RGD位点对于和αvβ3整合素的结合也有一定的作用。全长肿瘤抑素与αvβ3整合素的结合能力要比这两个片断与αvβ3整合素的结合能力强10倍，这说明这两个结合位点以外的结构或构型对于与整合素的结合也非常重要［21］。肿瘤抑素在功能上作为肿瘤病理新生血管生成的抑制剂，但对生理新生血管生成却没有什么影响，因为这两种新生血管在表达β整合素上有不同。Hamano等人的试验证实在增生肿瘤中的血管和毛细血管上有40％表达αvβ3整合素，在每个细胞上，可以有多达几万个αvβ3受体，然而在愈合的皮肤伤口和再生肝脏的血管中没有发现αvβ3整合素的存在，正是这些αvβ3整合素表达量的显著差异，导致了肿瘤抑素抑制新生血管生成作用的明显不同。αvβ3是肿瘤抑素的结合受体，在对β3缺陷小鼠进行的Matrigel plugs试验中，肿瘤抑素并不能抑制新生血管的生成。而 Col IV α3缺陷小鼠，即缺乏肿瘤抑素的小鼠，肿瘤抑素却能加速病理血管生成和肿瘤的生长。这些研究说明肿瘤抑素是一种特定的病理血管生成抑制剂，而对于生理性血管生成（包括发育和修复相关的血管生成）没有影响［22］。肿瘤的发生、发展可能是由促血管生成因子和抑制血管生成因子的相对水平决定的，正常生理情况下，两者处于一个平衡状态。当由原位瘤转化成恶性肿瘤时，可能涉及到新生血管形成的一个转变，因此，基因调控生理水平的内源性血管生成抑制剂可以作为一个肿瘤生长的检验点，可以用来防止原位瘤到恶性肿瘤的转化。由于这种原因，Col IV α3链缺陷小鼠Lewis瘤加速生长。当给小鼠补充重组的肿瘤抑素使其浓度达到正常生理浓度时,增加的肿瘤生长速度被停止［22］。最近研究也表明肿瘤抑素能够阻止早期糖尿病肾病中的肾小球肥大。这可能是由于糖尿肾小鼠体内的血管内皮生长因子（VEGF）、酪氨酸激酶受体1（Flk-1）和促血管生成素-2(Ang-2)的过量表达被肿瘤抑素所抑制造成的［23］。
3 肿瘤抑素的作用机制
肿瘤抑素是通过与内皮细胞表面的αvβ3整合素结合发挥作用的，整合素具有胞外基质结合能力和调节细胞行为的能力。肿瘤抑素与整合素的结合，可中断内皮细胞与基膜之间的信息联系，引起内皮细胞的凋亡、基膜降解，从而破坏内皮细胞的迁移、增生和存活。这种生物活性对于抑制新生血管生成和肿瘤细胞的生长具有重要的意义。研究表明19肽的直接抑瘤活性是通过与αvβ3结合并激活FAK和PI3K而体现的，PI3K激活细胞内腺苷酸环化酶，使cAMP水平增加，导致抑制黑色素瘤细胞的增殖和迁移［17］。而 Maeshima等人的研究证实肿瘤抑素的抑制肿瘤新生血管生成活性则与上述机制不同，而是通过特异性抑制内皮细胞蛋白的合成来实现的。肿瘤抑素与αvβ3整合素相互作用，抑制FAK、PI3K、蛋白激酶B/Akt和mTOR（mammalian target of rapamycin）的活性，从而降低了真核起始因子4E的磷酸化，在翻译的过程中，真核起始因子4E无法与4E结合蛋白1分离，导致帽子依赖型蛋白的合成受到抑制［12］。这些结果揭示了肿瘤抑素对内皮细胞的选择性机制，通过与αvβ3整合素的相互作用抑制内皮细胞蛋白的合成来实现的。现已知道内皮细胞与固定的血管内皮生长因子（VEGF）相粘联是通过αvβ3和α3β1，以及其他的αv整合素来介导的，而不是通过VEGF受体来介导的。所以肿瘤抑素通过抑制内皮细胞和固定的VEGF之间的粘连和通过与整合素αvβ3的结合，诱导了细胞的凋亡。虽然肿瘤抑素和内皮抑素都是源于基膜胶原蛋白NC1域的抗血管生成分子，但它们只有14％的氨基酸同源性，试验证明两者通过不同的信号通路。内皮抑素是通过与内皮细胞表面α5β1整合素的结合，导致抑制Ras/c-Raf/p38/ERK1分裂素激活蛋白激酶途径，而肿瘤抑素则是通过与αvβ3结合，抑制PI3K/Akt/mTOR介导的帽子依赖型翻译［12,24］。
4 肿瘤抑素和MMP
在MMP抑制剂和基因缺陷小鼠的研究中证实，MMP是一种肿瘤新生血管生长的正调控因子，MMP参与动员VBM上潜伏的VEGF, 通过消化基膜上Col I和Col IV 等物质来帮助内皮细胞（EC）进入肿瘤基质。尤其是MMP9, 能增加血管基膜上VEGF的生物活性, 成为血管生成的一个正向开关。但是，近来研究发现MMP对肿瘤血管生成也存在负调控作用。能降解基膜并生成具有抗血管生成活性的蛋白片断，例如血管抑素、内皮抑素和肿瘤抑素等。MMP-9是效率最高的从 Col IV 切割下肿瘤抑素片断的酶，MMP-2、MMP-3和MMP-13也能释放出肿瘤抑素，但是效率不如 MMP-9。与野生小鼠比较，MMP-9缺陷小鼠血液中的肿瘤抑素水平下降，正常和缺陷小鼠中的浓度分别为141+21ng/ml，350+24ng/ml，肿瘤在MMP-9缺陷小鼠中生长更快,这些结果表明MMP，尤其是MMP-9, 是肿瘤血管生成的一个负调控因子［22］。综上所述，MMP-9可能参与肿瘤血管形成的双向调控。在早期可促进血管的生成，引起基膜的破坏，内皮细胞的迁移，导致了肿瘤生长的起始；同时，通过生成肿瘤抑素等内源性蛋白片断来抑制肿瘤的生长。
5 肿瘤抑素的研究前景
肿瘤抑素以其抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用机制使其成为极具潜力的抗肿瘤药物。与普通的抗肿瘤药物相比，具有如下优势：（1）副作用小。肿瘤抑素属于内源性蛋白小片断，进化的证据表明，已经存在60万年，这样高度保守的分子通常不会产生毒性。（2）不会产生药物抗性。肿瘤抑素直接作用于血管内皮细胞，而不是作用于易变异的肿瘤细胞。而内皮细胞基因相对稳定，所以产生耐药的机会小。（3）高特异性。肿瘤抑素特异性的抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。（4）阻断一条血管可杀死一片肿瘤组织，其结果具有放大作用，在阻断血管的同时可以阻止肿瘤的转移。肿瘤抑素在药理水平上展示出抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤生长的活性，但其在生理水平的作用仍不完全清楚。将来的研究寄希望于对其机理活性的更进一步的研究。对肿瘤抑素的作用机理的研究证明其是一种类似于P53的抑癌基因，可考虑将其基因注入体内，用于体内基因治疗，使血液中的肿瘤抑素保持一定的含量，从而抑制肿瘤的生成。αvβ3是近来研究很多的一个肿瘤新生血管上较理想的靶位点［25］，由于肿瘤抑素具有与其特异的结合能力，因此用放射性同位素标记肿瘤抑素，进行肿瘤的放射性受体治疗和肿瘤的放射受体显像，发挥放射性核素和肿瘤抑素的双重作用，很可能是值得重视的研究方向。
【参考文献】
1 Ortega N, Werb Z. New functional roles for noncollagenous domains of basement membrane collagens. J Cell Sci, 2002, 115(Pt 22): 4201-4214.
2 Sottile J. Regulation of angiogenesis by extracellular matrix. Biochim Biophys Acta, 2004, 1654(1): 13-22.
3 Hamano Y, Kalluri R. Tumstatin, the NC1 domain of alpha3 chain of type IV collagen, is an endogenous inhibitor of pathological angiogenesis and suppresses tumor growth. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 333(2): 292-298.
4 Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med, 1971, 285(21): 1182-1186.
5 Hlatky L, Hahnfeldt P, Folkman J. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn’t tell us. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(12): 883-893.
6 R.Kalluri. Discovery of Type IV Collagen Non-collagenous Damain as Novel Integrin Ligands and Endogenous Inhibitors of Angiogenesis. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2002, 67: 255-266.
7 Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Endogenous Inhibitors of Angiogenesis. Cancer Res, 2005, 65(10): 3967-3979.
8 Maeshima Y, Colorado PC, Torre A, et al. Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane. J Biol Chem, 2000, 275(28): 21340-21348.
9 Frojdman K, Pelliniemi LJ, Virtanen I. Differential distribution of type IV collagen chains in the developing rat testis and ovary. Differentiation, 1998, 63(3): 125-130.
10 Maeshima Y, Colorado PC, Kalluri R. Two RGD-independent alpha v beta 3 integrin binding sites on tumstatin regulate distinct anti-tumor properties. J Biol Chem, 2000, 275(31): 23745-23750.
11 Maeshima Y, Manfredi M, Reimer C, et al. Identification of the anti-angiogenic site within vascular basement membrane-derived tumstatin. J Biol Chem, 2001, 276(18): 15240-15248.
12 Maeshima Y, Sudhakar A, Lively JC, et al. Tumstatin, an endothelial cell-specific inhibitor of protein synthesis. Science, 2002, 295(5552): 140-143.
13 Maeshima Y, Yerramalla UL, Dhanabal M, et al. Extracellular matrix-derived peptide binds to alpha(v)beta(3) integrin and inhibits angiogenesis. J Biol Chem, 2001, 276: 31959-31968.
14 Colorado PC, Torre A, Kamphaus G, et al. Antiangiogenic cues from vascular basement membrane collagen . Cancer Res, 2000, 60(9): 2520-2526.
15 Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, et al. Canstatin, a novel matrix-derived inhibitor of angiogenesis and tumor growth, J Biol Chem, 2000, 275(2): 1209-121.
16 Monboisse JC, Garnotel R, Bellon G, et al. The alpha 3 chain of type IV collagen prevents activation of human polymorphonuclear leukocytes. J Biol Chem, 1994, 269(41):25475-825482.
17 Pasco S, Monboisse JC, Kieffer N. The alpha 3(IV)185-206 peptide from noncollagenous domain 1 of type IV collagen interacts with a novel binding site on the beta 3 subunit of integrin alpha Vbeta 3 and stimulates focal adhesion kinase and phosphatidylinositol 3-kinase phosphorylation. J Biol Chem, 2000, 275(42): 32999-3007.
18 Pasco S, Han J, Gillery P, et al. Monboisse. A specific sequence of the noncollagenous domain of the alpha3(IV) chain of type IV collagen inhibits expression and activation of matrix metalloproteinases by tumor cells. Cancer Res, 2000, 60(2): 467-473.
19 Floquet N, Pasco S, Ramont L, et al. The antitumor properties of the alpha3(IV)-(185-203) peptide from the NC1 domain of type IV collagen (tumstatin) are conformation-dependent. J Biol Chem, 2004, 279(3): 2091-2100.
20 Shahan TA, Ziaie Z, Pasco S, et al. Identification of CD47/integrin-associated protein and alpha(v)beta3 as two receptors for the alpha3(IV) chain of type IV collagen on tumor cells. Cancer Res, 1999, 59(18): 4584-4590.
21 Pedchenko V, Zent R, Hudson BG. Alpha(v)beta3 and alpha(v)beta5 integrins bind both the proximal RGD site and non-RGD motifs within noncollagenous (NC1) domain of the alpha3 chain of type IV collagen: implication for the mechanism of endothelia cell adhesion. J Biol Chem, 2004, 279(4): 2772-2780.
22 Hamano Y, Zeisberg M, Sugimoto H, et al. Physiological levels of tumstatin,a fragment of collagen IV α3 chain,are generated by MMP-9 proteolysis and suppress angiogenesis via αvβ3 integrin. Cancer Cell, 2003, 3(6): 589-601.
23 Yamamoto Y, Maeshima Y, Kitayama H, et al. Antiangiogenic endostatin peptide ameliorates renal alterations in the early stage of a type 1 diabetic nephropathy model. Diabetes, 2005, 54(10): 2891-2903.
急救医学进展范文6
[关键词] 研究生教育；产学研联合培养；医院
[中图分类号] R05[文献标识码] C[文章编号] 1673-7210（2014）05（b）-0130-04
Discussion on promoting the development of postgraduate education by cooperative cultivation in the hospital
LONG Li1 KONG Jianqiong2
1.Research and Education Center, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China; 2.Hypertension Diagnosis and Treatment Center, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
[Abstract] This article takes the People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region for an example, in order to discuss the main aspects of postgraduate cultivation including postgraduate management, hardware facilities, tutors and postgraduate training mode. Through the changes of postgraduate cultivation in the hospital, it is illustrated that cooperative education can promote sound postgraduate management system, teaching infrastructure, teaching staff construction and training mode reformation. Thus the quality of postgraduates is improved effectively, who become the high-level innovative medical talents of adapting to the social and economic development. Furthermore, postgraduate education of the hospital is promoted by cooperative cultivation.
[Key words] Postgraduate education; Industry-university-research cooperative education; Hospital
新疆维吾尔自治区人民医院（以下简称“我院”）是集医疗、教学、科研、预防保健和社区服务为一体的大型综合性“三级甲等”医院，已有十余年培养研究生的历史。医院于2010年10月被新疆维吾尔自治区教育厅、科技厅等多部门联合批准为首批自治区产学研联合培养研究生示范基地（以下简称“基地”）。产学研联合培养研究生是社会经济发展的产物，有利于整合教育资源，培养适应社会发展需要的创新性、复合型、应用型高层次医学人才，同时也为医院研究生教育工作的发展带来了机遇和挑战。
1 健全研究生管理体制
加强研究生教育管理和提高研究生培养质量是一个系统工程，需要各研究生教育管理部门在权责明晰、制度规范的基础上不断创新管理体制[1]。研究生教育在我院的建设和发展中具有战略地位，院领导高度重视此项工作，不断健全管理体制，保障产学研联合培养研究生的顺利开展。医院设立临床教学指导委员会，对临床教学发展、改革和管理进行咨询指导、评议审议和监督检查。在高等院校的学位评定委员会下设立学位评定分委员会，作为医院学位工作的领导机构，开展医院研究生学位评审工作。结合我院特色及国家、大学的研究生培养要求，医院制订了研究生管理规章制度和研究生培养规范。随着研究生招生规模的不断扩大，医学研究生培养通常采取校院二级管理模式。大学宏观管理，下放权利，赋予医院培养研究生的主要职责，使得医院研究生培养的自相应加大。我院充分发挥主观能动性，在院内采取“三级管理，分工负责”的研究生教育管理模式，即通过医院―教研室和科室―导师三个管理层面完成医院的研究生培养管理工作。医院指定1名副院长负责领导研究生教育工作，下设科研教育中心，配备高学历专职研究生管理人员，并成立20个教研室，固定教研室和科室兼职研究生秘书，使研究生培养工作能够规范、有序的开展。导师则从思想道德教育、理论学习、临床能力培训、教学实践、科学研究等方面对研究生进行全方位、全过程的教育和指导。为提高研究生教育管理效率，医院和大学正在建设校院研究生二级管理网络信息平台，平台将有利于在管理人员、导师和研究生中实现信息共享，加强彼此沟通。
2 改善教学基础设施
硬件是研究生培养质量的物质保障，自我院被批准为“产学研联合培养研究生示范基地”以来，政府、大学和医院十分重视基地教学基础设施建设，加大经费投入，完善教学环境，为研究生提供良好的生活和学习条件。改善研究生住宿环境，实行免费住宿和宿舍免费上网，使研究生在宿舍即可进入医院图书馆信息检索系统。加强医院图书馆建设，增加馆藏书量，改善文献检索室和电子阅览室环境，与安徽医科大学图书馆、医学图书馆建立图书资料数据信息共享平台，为研究生提供良好的学习环境。给每位导师配备教学专用笔记本电脑，以供研究生使用。在临床科室设立示教室和多媒体会议室，为研究生教学实践提供场地。购买临床教学设备，建立临床技能培训中心和临床能力模拟考核基地，设立模拟病房和模拟门诊，满足研究生临床技能培训和考核的需要。医院临床技能培训中心建筑面积7860 m2，重新规划改建后的临床技能训练室有15间，拥有体格检查模型、急救模型、穿刺模型等多专业多技能模拟训练模型，可同时接受120人培训和考核。医院还为研究生免费开放临床医学研究中心，并多渠道筹措资金加强各级实验室和研究所的建设，与国内外多所高校及科研机构共享实验室和科研合作平台，为研究生的科研训练创造条件。
3 加强师资队伍建设
研究生教育的发展除靠硬件设施外，更重要的是人才软件。导师队伍是切实保障研究生培养质量的关键因素,对于提高研究生创新能力起着十分关键的作用[2]。我院现有博士生导师13人，硕士生导师93人，他们是研究生培养的第一责任人。大学重视基地师资队伍建设，制订基地导师遴选条件和管理办法，在导师遴选中不但突出专业技术能力、教学经验和学术水平，而且注重思想道德素质。我院被批准为基地后，新增兼职博士生导师6名及兼职硕士生导师36名，其中65％为科室主任或副主任，平均年龄为41.8岁，45％的导师有博士学位，具有外校学缘的导师占39％，说明新增导师队伍年龄、学历和学缘结构较合理。导师的学术造诣、教学技巧、医德医风以及人格魅力对研究生的成长具有潜移默化的影响[3-4]。为加强导师队伍建设，提升导师指导水平，提高研究生培养质量，大学和医院定期举办导师培训会。通过专题讲座、座谈交流等形式多样的导师培训会，使新增导师明确自身职责和研究生培养体系，使老导师把握研究生教育形势，转变培养观念，充分发挥导师在研究生培养中的主导作用。医院建立了以动态评估和激励机制为核心的导师队伍管理体制，对导师的学术贡献和研究生培养业绩做出及时、公正、合理的评价，奖惩分明，打破导师终身制，激发导师教书育人的积极性，推动基地研究生教育质量的提高。此外，医院还重视导师梯队建设，在研究生培养中实行导师小组负责制和副导师制，将临床能力强、有科研创新意识和带教热情的年轻教师吸纳到导师小组和副导师中，通过协助指导研究生积累经验，不断完善自我，成为导师遴选的后备库，保证了医院导师队伍的可持续发展。
4 改革研究生培养模式
自2009年开始，以扩大招收应届本科毕业生为主的全日制专业学位研究生规模为标志，我国研究生教育开始进入结构调整与质量提升阶段[5]。而且，全球医学教育改革也提出以系统为中心，确立医学生岗位胜任能力要求[6]。为顺应医学教育改革的要求，提高专业学位研究生的培养质量，使医学生毕业后能很快胜任临床医生岗位的需要，医院利用临床资源优势，转变教育理念，更新教育方法，积极探索有利于基地研究生教育发展的专业学位研究生培养模式，培育社会需要的高层次医学人才。
4.1 组织研究生岗前教育和专题教育
岗前教育是研究生综合素质培养的前奏，是基地研究生培养不可或缺的重要环节，包括入院教育和入科教育。入院教育由研究生管理部门组织实施，内容包括医院人文教育、规章制度和培养模式、医德医风教育、医疗安全和法律法规、医院感染注意事项、医疗文书书写规范、科研选题和设计、计算机信息技术、临床实践能力等，考核合格后进入临床科室。入科教育由临床科室组织，内容形式多样，主要包括科室概况、规章制度、职业道德及医疗活动中的注意事项等。通过规范化、制度化的岗前教育，提高研究生的综合素质，使其尽快熟悉医院环境，进入角色，适应临床学习和工作。
除集中的岗前教育外，医院还为研究生举办各类专题教育讲座。医生面对的是社会人，不但要治疗躯体病痛，而且要抚平心理疾患，对患者进行人文关怀，为其提供人性化的医疗服务。因此，医院加强了对研究生人文社科知识的教育，定期开展医患沟通技巧、心理知识、伦理知识、医院文化等讲座，使研究生得到全方位的培养，塑造其人文精神，提高其职业素养，成为社会需要的复合型高级人才。
4.2 加强研究生临床能力培养
临床能力培养是临床医学专业学位研究生教育的重点和基础环节，其强弱是衡量研究生培养质量的硬标准[7-8]。而且，临床能力培养也能突出基地培养研究生的特色优势。我院是原卫生部住院医师及专科医师培训定点医院，有开放床位2750张，设分院2所，社区门诊部1个，年门诊诊疗人数170万余人次，年出院患者12万余人次，年手术7万余例，病源充足，能为研究生临床能力培养提供丰富的资源。专业学位研究生临床能力培养包括临床实践能力和临床思维能力培养，分为二级学科轮转和专科临床能力强化训练两个阶段。近两年，我院招收的研究生50％以上是应届本科毕业生，他们临床能力相对薄弱，教研室和导师针对每个研究生的具体情况制定轮转计划，实行因材施教。医院为确保研究生临床能力培养质量，每个临床科室设研究生教学秘书负责其日常管理，由临床业务能力强、主治医师以上职称的高年资医师担任研究生带教老师，使研究生在轮转期间也有专人负责。科室带教老师重视研究生临床能力培养，辅导研究生采集病史、体格检查、阅片、检查报告单分析、诊疗、病历书写，采用专业知识讲座、教学查房、病例讨论、手术操作演示等方法，对研究生进行充分、系统、规范的临床综合能力培训，促使其把书本知识转变成临床实际工作能力。医院还限制研究生管床位数量，使其能精学细学，不致成为科室的免费劳动力。临床能力考核是检验研究生临床能力培养效果的关键，分为出科考核、阶段考核和毕业考核，采取理论考试、实践操作与口试相结合的考核方式。出科考核通常在本科室完成，而阶段考核和毕业考核分别在医院和大学的考核基地完成。为保证考核质量，医院建立健全相关考核制度和标准，将考核贯穿于专业学位研究生临床能力培训的全过程，以此检验研究生的能力水平和教师的带教水平。医院每年还组织研究生进行临床能力专题培训、参加临床技能大赛，以此促进研究生临床能力的提高。
此外，在新疆维吾尔自治区卫生厅和新疆医科大学研究生学院的大力支持下，我院从今年开始在部分研究生中试点临床医学专业学位研究生培养和住院医师规范化培训接轨，这为研究生临床能力的提高和成就未来高素质的临床医学人才开辟了一条新路径，也促使医院不断加强研究生临床能力培养。
4.3 重视研究生教学能力培养
教学能力培养对于研究生综合能力的提升具有较大的促进作用，可以帮助研究生建立更加系统完整的医学知识体系，对提升临床能力具有辅作用，对提高培养质量至关重要[9-10]。长期以来，医院忽视了对医学生教学能力的培养，致使研究生毕业后不能对下级医师进行业务指导，不会进行临床示教和讲课。医学是一门传承并不断创新的学科，教学能力的培养不容忽视，只有具备良好教学能力的医师才能使医学教育得以延续。成为基地后，医院重视了研究生教学能力的培养，通过各种方法使他们掌握医学教学工作的实际技能。医院要求研究生的教学实践必须在听课、集体备课、撰写教案试讲后进行。教学形式多种多样，可以在导师的指导下参与本科生的临床见习和实习，讲授示教课程，进行教学查房，进而组织简单的病例讨论；也可以参与科室的小讲课、通过讲授临床理论课程等形式完成。基地还采取观摩教学、示范教学、教学比赛、教师听课等方式提高研究生的教学能力。另外，对研究生教学能力的考评也势在必行，有待在今后的教育实践中逐步建立。
4.4 研究生结合临床进行科学研究
高水平临床医师的培养，不仅包括医学理论知识和临床技能的培养，还应该包括临床研究能力的培养[11]。无论是科研思维的建立，还是创新思维的培养，都离不开一个有利于研究生学习和锻炼的环境[12]。医院着力构建以临床应用研究为主、应用基础研究为辅的科技创新体系，加速科研成果产出、转化和应用。我院拥有1个国家博士后科研工作站、5个国家及自治区级医学中心、8个自治区级医学研究所，这为研究生科研创新搭建了良好的平台。2013年我院研究生参与科研项目32项，发表核心期刊论文167篇，获得科技进步奖12项。研究生创新主要体现在科学研究中，科研训练是研究生教育中的一个重要环节，专业学位研究生也需要临床研究训练[13]。基地侧重研究生科研基本功的训练和科研基本方法的掌握，要求专业学位研究生论文选题结合科室特色和优势，以解决临床实际问题为出发点，有针对性和可操作性，避免与临床实践脱节。课题来源广泛，类型多样，涉及疾病的病因、诊断、治疗、预后等，包括调查研究、经验总结、随访研究、实验研究等。经常而广泛的学术交流促进医院的科研发展和人才培养[14]。基地研究生在科研训练的同时，还要参加学术会议交流，参与研究生学术论坛，开阔学术视野，拓宽科研思路，激发创新潜能。而且，我院还鼓励研究生积极申报研究生科研创新项目和各级课题，提升研究生的科研创新能力。学位论文是对硕士生进行科学研究的全面训练，培养其综合运用所学知识分析问题和解决问题能力的重要环节[15]。为保证学位论文质量，基地还经常邀请知名专家举办科研讲座，对专业学位研究生的课题也进行开题、预答辩和学位论文学术不端行为检测的过程监控。学位论文是研究生科学研究成果的展现形式，所以，医院对研究生科研能力的考核一般通过学位论文答辩完成。
综上所述，产学研联合培养研究生可以有效提高研究生的综合素质，提升医院的人才储备能力和社会声誉，促进医院研究生教育工作的发展，培养社会经济发展需要的高层次医学创新人才，满足人民群众日益增长的健康需求。
[参考文献]
[1]马晓霞.校院二级管理制度下如何强化学院在研究生教育管理中的职能――建立校、院、系、导师四位一体的管理网络[J].教育教学论坛，2013，（2）：278-279,146.
[2]胡伟力，陈怡婷，陈地龙.论加强导师队伍建设对提高研究生培养质量的作用[J].中华医学教育探索杂志，2012， 11（1）：18-20.
[3]王瑛，邹小莉，李慧，等.临床教学医院研究生导师队伍建设的探讨[J].中国卫生事业管理，2011，28（3）：222-223.
[4]李成峰，南涛涛.论研究生导师队伍发展模式的构建[J].技术与创新管理，2013，34（3）：262-264.
[5]赵冬梅，赵黎明.依托行业优势构建校企联合培养应用型研究生长效机制的探索与实践[J].学位与研究生教育，2013，（2）：28-31.
[6]Frenk J，Chen L，Bhutta ZA，et al. Health professionals for a new century: transforming education to strengthen health systems in an interdependent world [J]. Lancet，2010，376（9756）：1923-1958.
[7]陈琪，沈春明，陈地龙，等.临床医学专业学位研究生教育五大质量保障体系的构建与实践[J].重庆医学，2013， 42（13）：1555-1556.
[8]滕怀金，郭建刚，王萍，等.医院办学模式下医学研究生联合培养点的建设与评估[J].中国医院，2013，（2）：71-72.
[9]李，谢炜.培养医学研究生教学能力的尝试[J].中国医药指南，2013，11（20）：779-779.
[10]祖雅琼，陈洁莉，李丽剑，等.医学硕士专业学位研究生临床培养现状及对策研究――基于天津市15所三级医院专业学位研究生培养情况的分析[J].中国卫生事业管理，2012，29（7）：526-528.
[11]刘晓黎，王晓玉，王远，等.提高临床医学研究生临床研究能力的途径[J].中国医药导报，2013，10（17）：154-156.
[12]石微微，任依，顾艺星，等.医院临床医学专业学位硕士研究生科研思维及创新精神的培养[J].中国医院，2011， 15（10）：65-67.
[13]王光花，李铭，李觉.临床医学专业学位研究生(住院医师)培养质量初探[J].学位与研究生教育，2013，（2）：37-40.
[14]王瑛，邹小莉，李慧，等.研究生培养与教学医院发展关系探析[J].中华医学教育杂志，2011，31（2）：284-286.
[15]卢弘.临床医学专业研究生职业素质培养[J].中国病案，2010，11（1）：64，封3.
（收稿日期：2014-02-26本文编辑：苏畅）
[基金项目] 新疆维吾尔自治区人民医院院内科研项目（编号20130257）。
[作者简介] 龙丽（1976-），女，硕士，副主任医师；研究方向：医学教育与医院管理。
本刊教学研究栏目介绍
探讨医药院校的教学新理念、新思路、新方法、新经验，主要包括医学院校教育改革与现状、教学管理、教育科研成果探讨、名校文化建设等内容，以及医药院校和医疗科研单位的教师和教育管理人员在探索医学学科教育、教学改革过程中的新思路、新做法及其效果，同时也对国内外针对医学、药学院校的学生教育及广大医药工作者的继续医学教育的教育方法及存在的问题进行探讨。须附中英文摘要，英文表达要规范准确，符合医药英文学术论文表达习惯。标引关键词4~8个。参考文献的引用数目应不低于13条，且近两年的文献应占30%以上。
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