有机溶剂是一类生产和生活中被广泛应用的有机化合物，常见的有脂类、卤代烃类、芳香烃类、酮类、脂肪烃类、苯酚类等。其广泛存在于服装、制鞋、印染、石化及电子行业。在这些行业中女性占比高、人数多，制鞋行业，女工占比可达７０％，年龄主要在１８～３５岁［１］。有研究发现，接触有机溶剂的女工的月经异常率高于其他工种［２］。目前，有机溶剂对女性生殖建康的影响研究较少，暴露于有机溶剂可能影响女性子宫、卵巢的发育，干扰女性体内性激素的分泌，导致女性月经异常、阴道炎、乳腺增生和子宫肌瘤的发生，对女性造成生殖毒性、引起胚胎的发育毒性，甚至是乳腺癌等恶性疾病的危险因素。
１对女性生殖健康影响的研究
１.１脂类
邻苯二甲酸二丁酯（Ｄｉ－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ，ＤｎＢＰ）和邻苯二甲酸二异丁酯（Ｄｉ－ｉｓｏ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ，ＤｉＢＰ）主要用于黏合剂、油墨及食品包装材料中，其被认为是一种常见的内分泌干扰物（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＤｉｓｒｕｐｔｉｎｇＣｈｅｍｉｃａｌｓ，ＥＤＣｓ），同生物体内分泌激素有类似作用的外源性物质，ＥＤＣｓ对动物雌激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺等呈现明显的干扰效应是人类出生缺陷、发育异常和代谢紊乱等增加的原因之一［３］。细胞实验结果显示，ＤｎＢＰ和ＤｉＢＰ具有拟雌激素、抗雄激素和甲状腺激素的效应。已有的流行病学研究表明，暴露于ＤｎＢＰ会增加女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症的发生风险［４］。Ｅｍａ等［５］用不同剂量的ＤｎＢＰ对Ｗｉｓｔａｒ假孕大鼠进行染毒，诱导子宫内膜的蜕膜反应，表现为子宫内膜增厚，子宫内膜腺体分泌旺盛。观察发现高剂量组［１５００ｍｇ／（ｋｇ•ｄ）］大鼠血清中孕酮浓度明显低于其他剂量组（Ｐ＜０.０１），１２５０、１５００ｍｇ／ｋｇ.ｄ剂量组大鼠的子宫重量下降，明显低于对照组（Ｐ＜０.０５和Ｐ＜０.０１），Ｓａｉｌｌｅｎｆａｉｔ等［６］将孕６～２０ｄ的ＳＤ大鼠暴露于５００、７５０、１０００ｍｇ／ｋｇ•ｄ）的ＤｉＢＰ，可观察到大鼠子宫重量明显低于对照组，随着剂量浓度的升高而降低，最高剂量组１０００ｍｇ／（ｋｇ•ｄ）］最小，子宫质量为（３８±２３）ｇ，约为对照组的６０％［对照组为（９８±１７）ｇ，Ｐ＜０.０１］，７５０、１０００ｍｇ／（ｋｇ•ｄ）剂量组胎鼠内脏和骨骼畸形发生率明显提高（Ｐ＜０.０１），雄性胎鼠隐睾发生率明显提高（Ｐ＜０.０１）。孕酮在维持妊娠和胎儿正常发育过程中起主导作用，母体内适当孕酮水平是子宫蜕膜以及维持子宫功能正常所必须的。暴露于高剂量ＤｎＢＰ和ＤｉＢＰ能够引起大鼠体内性激素水平的改变，影响大鼠子宫的发育以及卵巢的正常功能，导致胚胎毒性。
１.２卤代烃类
卤代烃是一类常见的有机溶剂，属于脂肪烃类，一般是由烃类有机溶剂的氢原子被卤素原子所取代生成的化合物，此类溶剂具备不燃、亲脂性强等特点，广泛适用于化工、电子行业。虽然，三氯乙烯（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ，ＴＣＥ）２０１７年被国际癌症研究机构（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｇｅｎｃｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＣａｎｃｅｒ，ＩＡＲＣ）列为一类致癌物（ＩＡＲＣ，１类），四氯乙烯也被列为可能致癌物（ＩＡＲＣ，２Ａ类），但是致癌的证据来源与女性生殖系统无关。当前，有机溶剂暴露与女性乳腺癌发病的研究较少，但是多数研究表明两者之间有相关性。Ｊｕｌｉｅ等［７］开展了一项职业暴露特定有机溶剂（ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔ）与乳腺癌发病风险的研究，该研究搜集１９６４－２０１６年丹麦７０岁以下的３８３７５例原发性乳腺癌患者，进行配对病例对照研究，结果显示，暴露于ＴＣＥ的妇女，在５０岁后乳腺癌的发病风险提高（ＯＲ＝１.１５，９５％ＣＩ：０.９７～１.３６），雌激素受体阳性（ＥＲ＋）的风险提高（ＯＲ＝１.２１，９５％ＣＩ：１.０１～１.４７），并且其风险与累计暴露量和潜伏期呈正相关。Ａｍｅｌｉａ等［８］开展了一项暴露于四氯乙烯污染饮用水与妇女怀孕时间（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ＴＴＰ）关系的队列研究，结果显示，每月暴露于高剂量四氯乙烯（≥２.５ｇ）的妇女，ＴＴＰ＞１２ｍ的风险提高（ＲＲ＝１.３６，９５％ＣＩ：１.０６～１.７６）。２－溴丙烷作为氯氟化碳的替代品，广泛用于有机合成、制药行业等。１９９５年，首次报道接触２－溴丙烷及混合溶剂的２３名工人（１７名女性和６名男性）出现生殖功能障碍。女性表现为卵巢衰竭、血清中ＦＳＨ水平升高，研究人员推断２－溴丙烷可能会抑制快速分裂细胞的增值，并在大鼠身上进行了２８ｄ的腹腔重复试验，出现了类似的毒性表现。
１.３芳香烃类
单环芳香族化合物作为重要的化工原料和溶剂被广泛使用，具有巨大的经济价值。苯（Ｂ）、甲苯（Ｔ）、乙苯（Ｅ）、对二甲苯（Ｘ），合称ＢＴＥＸ，一般存在于石油化工行业中。长期接触高浓度的苯可导致再生障碍性贫血，甚至引发白血病（１９８２年苯被ＩＡＲＣ列为一类致癌物），接触高浓度的甲苯可导致小脑损伤和中枢神经系统功能丧失。目前，芳烃类对人类生殖系统影响的研究也越来越被关注。Ｓｈａｒｍａ等［９］的研究表明，ＢＴＥＸ会对雌性生殖和生育调节因子产生影响。暴露于ＢＴＥＸ会对卵巢的功能造成影响，女工接触苯可能会造成卵巢功能减退、卵巢增生以及卵巢和子宫的发育迟缓、月经黄体期时间缩短，还会对胎儿的发育产生影响［１０－１２］。ＢＴＥＸ同样会对下丘脑、垂体和外周生殖激素产生影响，有ＢＴＥＸ暴露史的女工经期前血液中促性腺素（卵泡刺激素、黄体生成素）和前列腺素的水平会降低［１３］。吸入二甲苯可降低雌性大鼠血浆内孕酮和雌二醇的水平，但是不影响卵巢释放这些激素，提示，激素水平下降可能与下丘脑促性腺激素（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＧｎＲＨ）的释放被抑制有关，有人通过非洲爪蟾卵母细胞来研究ＢＴＥＸ对其膜受体的影响，发现苯、间二甲苯和乙苯对Ｎ－甲基－ｄ－天门冬氨酸受体（ＮＭＤＡ）有抑制作用［１４］，苯对氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受体、甲苯对烟碱乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲｓ）的传导机制的影响等［１５］，提示，ＢＴＥＸ可能通过影响卵母细胞信息传导系统抑制生殖功能。ＢＴＥＸ同样具有胚胎毒性和致畸作用，苯、间二甲苯以及乙苯会干扰人类和牛胚胎的形成［１６］，二甲苯会影响大鼠胚胎的发育［１７］。此外，甲苯还会抑制胎鼠体内类固醇酶和睾酮的合成，提示，甲苯可能对性成熟造成潜在的影响［１８］。为研究不同行业女工生殖建康的现状，寇振霞等［１９］对某省６大行业４１０６名年龄为（３７.６±８.５）岁女工中的２７６６名进行生殖健康调查，石化行业女工生殖系统疾病患病率为７１.１３％，不同行业女职工生殖系统疾病发病率比较，差异有统计学意义（χ２＝４１.８３，Ｐ＜０.０１），石化行业女工生殖系统疾病前三位的是乳腺增生、阴道炎和子宫肌瘤。实验室研究和流行病调查显示，长期接触某些芳烃类化合物可能对女性生殖健康产生影响，但目前的理论和实验室证据仍然不够充分和深入。目前很多研究关注于苯和甲苯的毒理学研究，对生殖毒性影响的证据较少且集中于大鼠、小鼠和蟾蜍等物种。因此，ＢＴＥＸ烃类对人类生殖健康的影响及相关机制需要更进一步研究，并为相关暴露产生的健康危害的预防和治疗提供线索。
１.４酮类及其他
传统制鞋有１００多个工序，多为手工作业。制鞋工人在作业过程中会接触大量黏合剂，含有正己烷、甲苯、甲基乙基酮及丙酮的成分，可能会对女工的生育健康造成危害。季福玲等［２０］对接触氨酯胶黏剂（丁酮占３５％，丙酮占３２％，乙酸乙酯占１０％，甲基环己烷占５％）的青岛某制鞋厂３９７名女工的月经状况进行研究，月经异常率为２７.６９％，Ｓｏｍａｙｅｈ等［２１］对某制药厂的４２５名育龄期女性员工的月经失调情况进行了一项横断面研究，将接触有机溶剂（主要为甲醛、苯酚和氯仿等）的实验室员工和不接触有机溶剂的包装车间女工分为暴露组和对照组，结果提示，暴露组血清中卵泡刺激素（ＦＳＨ）、促黄体生成素（ＬＨ）和促甲状腺激素（ＴＳＨ）均值明显高于对照组（Ｐ＜０.０１）；暴露组中出现月经紊乱的频率明显高于对照组（Ｐ＜０.０５）。提示，该药企实验室员工接触的混合有机溶剂会对女性性激素分泌产生影响，进而引起月经紊乱。
１.５苯酚类
双酚Ａ（ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ＢＰＡ）是一种苯酚，也是人们目前研究较多的一种ＥＤＣｓ，１９世纪末被用于合成雌激素，发现ＢＰＡ对雌性大鼠生殖系统产生雌激素类影响［２２］，其广泛存在于日常用品及医疗耗材中，人体通过饮食，吸入等方式暴露于该物质［２３］。在成人、儿童的尿液，母乳，滤泡、羊水以及胎盘组织均能检测到ＢＰＡ的成分［２４］。人群流行病学研究提示，ＢＰＡ暴露会对女性的生殖健康产生影响。通过对患不孕症妇女和有生育能力妇女机体ＥＤＣｓ暴露水平的调查发现，患不孕症妇女血清中ＢＰＡ水平明显高于正常对照组，受孕困难的女性尿总ＢＰＡ浓度与血清中总雌二醇（Ｅ２）水平存在明显负相关［２５］。提示，ＢＰＡ可能通过干扰人体排卵和卵母细胞减数分裂等途径影响卵细胞质量，进而降低卵母细胞成熟度，造成胚胎着床率下降。多囊卵巢综合症（ＰｏｌｙｃｙｓｔｉｃＯｖａｒｙＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ），是一种常见的妇科内分泌紊乱疾病，严重影响女性生育能力。Ｔａｋｅｕｃｈ等［２６］研究发现，ＰＣＯＳ患者血清中ＢＰＡ含量明显高于正常女性，ＢＰＡ暴露与血清中总睾酮（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔ）、ＬＨ的浓度呈正相关。另外一项对绝经前ＰＣＯＳ女性的研究发现，患者血清中ＢＰＡ浓度高于０.４５μｇ／Ｌ者，血清中Ｔ浓度会明显提高，而雄激素升高是ＰＣＯＳ的主要特征之一［２７］。ＢＰＡ是一种ＥＤＣｓ，由于其分子结构的特征，它可以通过受体介导途径，对女性生殖系统造成负面的影响。ＢＰＡ可与雌激素受体（Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）结合从而激活环磷酸腺苷等信号通路，调整有关细胞生长及发育的基因表达［２８］，同时又可以与内源性Ｅ２相互竞争，阻断其对雌激素的反应［２９］，引起女性生殖系统功能失调。ＢＰＡ同样可以直接或者间接的影响下丘脑－垂体－卵巢轴（ＨＰＯ），干扰性腺的功能，对生育产生影响［３０］。
２小结和展望
通过对现有文献分析，有机溶剂可能通过不同途径对女性生殖健康产生影响，包括中枢神经－垂体－卵巢轴，以及其信号分子和受体，黄体，卵母细胞，胚胎等。有机溶剂对月经的影响机制，目前认为有两种途径［３１］，一种可能是阻断下丘脑－垂体－性腺轴，有机溶剂通过改变下丘脑分泌的ＧｎＲＨ扰乱月经周期；另一种是有机溶剂可能通过影响类固醇代谢和肝内再循环引起月经紊乱。也有研究推测，细胞色素Ｐ４５０对环境及其敏感，它对类固醇代谢有重要的调控作用，雄性性激素代谢的改变有可能对月经周期造成不良影响。以人群为研究对象的有机溶剂暴露影响多为横断面研究，因此，不同类型有机溶剂对女性生殖健康的影响及机制还需要继续探讨。世界卫生组织、国际妇产科联合会、内分泌协会等强调，需要更加详尽的研究化学物质对女性生殖系统的损害。根据Ｈｕｎｔ等［３２］的研究，欧盟每年因接触化学物质对妇女生殖系统造成的疾病损失为１４亿欧元。接触ＥＤＣｓ会扰乱女性生殖系统的发育并导致卵巢功能障碍的假说需要更进一步的证明，特别是作为亲脂化合物为代表的有机溶剂，将会是未来的研究重点。郭鹏等［３３］对某省北方焦化企业挥发性有机物（ＶＯＣｓ）的排放特征进行分析，其主要成分包括萘、苯、甲苯、二甲苯、乙基甲苯、三甲苯等，其中萘的占比最高，为２５.２％，其次为苯、丙酮、甲苯、茚和苯酚。文献［３４］对石化区周边ＰＡＨＡｓ监测，浓度为３１.６～８０.０ｎｇ／ｍ３，主要成分为萘，可见石化行业尾气及生产过程中会产生大量有机物，有机物成分复杂且含量较高。因此，有机溶剂作为ＥＤＣｓ的代表物，在化工、石化等行业大量存在，目前对人群的研究主要集中在一般人群，如果关注以上行业女工的生殖健康将有利于进一步探索有机溶剂对女性生殖健康的影响以及相关机制，并通过合理的生殖损伤标志物评估女工生殖状况，为女工提出职业卫生防护策略提供技术支持。
作者：徐佳 寇振霞 廖萍泰 单位：甘肃省疾病预防控制中心职业卫生科