[摘要]
目的：归纳计算机辅助开展ADR主动监测研究的相关经验，形成基于电子医疗档案的重点药物评价规范化自动监测流程。方法：通过系统性地回顾信息化自动监测技术研究，和已完成的重点药物安全性再评价实践，总结获取的经验并分析存在不足。结果：建立、完善了基于电子医疗病历的药品安全性主动监测流程，包括监测目标确定、预实验、实施自动监测、结果的处理和利用等步骤，将各步骤分解为便于执行的规范化条目，加以解释说明，并在此基础上绘制了自动监测流程图。结论：“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”的自动监测模式已较为成熟，并呈现深化药物流行病学研究意义，所存局限尚有待系统性能的进一步提升。
[关键词]
药品不良反应；主动监测；自动监测；电子医疗档案；药物流行病学；药品重点监测
2011年5月20日原卫生部的《药品不良反应报告和监测管理办法》中新增了药品重点监测章节，对药品生产企业、参与药品安全性监测的职能部门在药品安全性监测中承担的职责作了相应的要求，并明确提及医疗机构在药品重点监测中的作用[1]。此次修订表明我国药品风险监管重心由信息采集正逐步转向安全性技术评价。医疗机构主动监测，即集中监测，是药品重点监测的重要手段，是指在一定时间内对一定范围的目标药物使用情况及药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）信息做详细记录，用以探讨药品ADR发生情况及风险因素。此种监测方式实践效果良好，但由于药品安全性评价涉及病例样本多，开展主动监测需采集的数据量大、处理复杂，使得这一工作难以作为常规监测方式开展。而借助信息化自动监测技术，虽然仍需人工参与，但因计算机的高速与智能评估，可事先筛除大量无关病例而节省人力时间，较之常规的主动监测更趋高效、精准，为示区别，本文将借助专项软件、高效智能开展的主动监测简称为自动监测。我们团队研发的“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”目前已有8所三甲医院作为监测哨点，初步形成了国内首个药品安全信息化主动监测网络[2-3]；在临床用药风险评估、药源性疾病预警防控等方面，也不断探索新的研究模式和方法[4-7]。本文通过梳理、总结多年来借助本系统开展的自动监测实践经验，建立了基于电子医疗病历的药物安全性自动监测规范操作流程，为系统更好的推广开展药物评价研究提供借鉴。
1选定自动监测目标
监测目标的确定是自动监测工作的前提，在日常工作中并不是为了做自动监测而选定目标，而应是发现了潜在的药品安全信号后，使用自动监测的手段分析、评价其风险性，为临床医生决策提供支持。自动监测目标的来源主要有ADR自发报告分析、文献报道及专家意见。其中ADR自发报告是药品上市后安全性监测最常用、最经济的手段，其基本作用为发现ADR信号，但这种信号发掘方式依赖于大量ADR报告的统计分析，开展难度大，且滞后性明显、漏报率高，需要文献报道和专家意见的补充、辅助。
2预实验
医疗机构自动监测的优势在于纳入患者范围大、信息全面、具有真实世界背景，但其面临的最大问题也在于数据量大、收集周期长、病例判断影响因素多；需要在正式监测前通过小样本量预实验进行监测内容、条件的摸索，获得最优的自动监测方案，才能在计算机系统的帮助下提高监测精度，降低工作量。“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”中对不同的ADR事件模块均预设了监测模板，包括监测科室范围、监测时间段、监测指标类型、报警规则、排除规则等条件。在这样的前提下，主动的预实验是根据监测目标，使用不同条件，对小样本量的目标数据进行快速、反复地回顾性监测，预测样本量，建立科学、可行的自动监测计划的过程.
2.1监测模板相关内容在制定预实验计划前，应先对监测模板中的条件有所了解。
2.1.1监测科室范围
代表在范围内的科室中使用目标药物的患者将被纳入研究。
2.1.2监测时间段
代表在此时间范围内使用目标药物的患者将被纳入研究，分为实时监测和回顾性监测两类。系统在运行过程中需要占用院内服务器部分运算资源，涉及病例数较多的监测计划系统将于每日凌晨统一自动进行。
2.1.3监测指标类型
代表在研究过程中系统收集的患者检验指标或文本信息的类型，包括报警指标和参列指标两类。
2.1.4报警规则
指预设的监测指标数值范围或文本分类器，患者某项检验值超过预定范围或分类概率后，系统标记其为报警病例。数值型监测指标可以通过直接修改数据进行维护，其默认值为国家不良反应监测中心的各类ADR检验指标参考值。文本分类器的维护方法是在许可的范围内增减特征词和修改概率，或利用已完成的监测任务开展机器学习。
2.1.5排除规则
自动监测的实施过程中，在系统运算结果呈现前设立了以病区、诊断、并用药物、基值异常、指标缺失和临时医嘱等方面内容为条件的筛选机制，将混杂因素较多、临床难以鉴别的病例与普通病例分别列出，并加以分类，最大程度地降低药师的工作强度。
2.2预实验与方案调整
预实验是在监测对象特异性不完全清楚的情况下开展，实验方案的初次设定可套用系统模板，进行自动监测尝试，输出结果后完成必要分析，如结果满足期望，进入自动监测阶段；结果不能满足期望，则对照结果与期望的差距，可从以下几个方面调整监测方案。
2.2.1监测科室范围及监测时间段
当出现纳入病例或报警病例过少时，检查目标药物的使用范围及进入临床时间是否与设置匹配，能否在原有的基础上扩大监测范围。
2.2.2药物厂家、编码
在院内HIS系统中，药品的标识为计算机编码，当出现纳入病例或报警病例过少时，检查是否存在同药异码、同码异药、同厂异码、同码异厂等情况，这些偏差均可压缩纳入患者的范围。
2.2.3事件配置器
包括报警规则、排除规则及其他相关配置，需具体问题具体分析。
2.2.4临床实际情况
不同药品在临床上的应用特点，不同医院的使用习惯会对自动监测结果产生很大的影响，需结合具体药品和自动监测模块进行分析。但进行相应调整后，如果实验结果仍不理想，应考虑改变监测模式或放弃该信号。在预实验的自动监测方案能够满足自动监测要求后，以此方案为正式方案，进入自动监测阶段。
3药品安全性自动监测
按照监测目的不同，药品安全性自动监测可以分为两种类型：药学监护辅助和安全风险研究。在药学监护辅助监测中，临床药师以自动监测为手段，完成本病区在院患者用药安全管理和风险防范，主要为临床服务；安全风险研究为临床药师或课题研究人员，利用“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”开展的流行病学、药物基因组学研究，目的在于获得目标ADR信号的发生率，分析相关危险因素，探索发生机制。
3.1药学监护辅助
药学监护辅助监测的自动监测计划是在预实验计划的基础上，结合药学监护的特点调整制定的，其中的差异可以总结为以下3点：
3.1.1主要监测模式为实时监测
全天任何时段均可进行，以便能够尽早发现患者的药品安全风险，及时进行干预，更好地为临床服务。
3.1.2排除规则可能与预实验略有差别
需要从合并用药是否为解救药品、基值异常患者的监测意义、单一点检验结果的临床实际意义等方面进行考虑。
3.1.3报警规则中的监测检验指标分为绝对值和相对变化两类
相对变化是用药后检验结果的极值与用药前最后一个检验结果的差，反应ADR的变化趋势，对药学监护的安全预警有很大意义。
3.2安全风险研究
安全风险研究的自动监测计划为预实验计划的扩大应用，但还需注意二者在监测时间段上的区别：预实验计划为回顾性监测，安全风险研究可大体分为前瞻性研究或回顾性研究两类，对应的自动监测时间段分别为实时监测及回顾性监测。安全风险研究的实时性监测与日常监测均为每日进行，但前者监测范围广，且不进行临床干预，但会在病例结束治疗后与医生沟通，尤其适用于以文本信息为报警规则的ADR信号。与实时监测需要长时间的跟踪不同，回顾性监测能够一次性处理大量数据，节省研究时间，排除研究人员对临床带来的干扰，但对于缺失的数据难以追溯，部分病例评价难度大。两种监测模式各有利弊，需结合实际ADR信号实际情况、科研预算进行选择。
4结果处理和利用
4.1药学监护辅助
药学监护辅助监测中的报警病例需经人工判定后，临床药师深入分析重点病例，制定干预计划，预防严重ADR发生，以保障患者用药安全。
4.2安全风险研究
安全风险研究的报警病例在经过研究人员判定后，再经临床药师审核方可判定其性质。研究的结果作为药物流行病学研究的样本，可以进一步评估ADR信号，计算ADR发生率，分析相关危险因素；对于前瞻性研究，还可以采集重点患者生物学标本，深入探索ADR发生机理及基因基础，为药品重点监测提供翔实、可靠的数据。
5结论
现有的研究已经证明，计算机辅助的主动监测模式在药物流行病学研究中能够发挥巨大作用，实现高效益地支持真实世界药品风险预警评估，实时开展药品风险信息预警防控，是药品重点监测的重要发展方向。“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”在医院药品安全性自动监测方面已经积累了丰富的经验，能够辅助临床药师、科研人员开展相关研究，但由于医疗过程的复杂性，药品、患者的特异性，系统对操作者的业务水平有较高要求。而研究中ADR信号检出受制于系统模块种类，需要在今后研究中加以解决，提升系统性能。
作者：王啸宇 郭代红 陈超 石庭永 刘东杰 单位：解放军总医院药品供应中心 康联达（北京）软件有限公司
[参考文献]
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