摘要：结合科研成果及实验教学经验，对有机化学实验中传统的甲基化反应实验进行改进。教材中涉及的传统甲基化试剂具有毒性大等缺点，不利于实验教学的实施。因此，提出使用三氟乙酸甲酯取代传统甲基化试剂，应用于本科有机化学实验教学中，加强学生对甲基化反应理论知识的理解。本实验结合新颖的科研内容，引入科研实验的设计思路，不仅有利于学生更好地掌握理论知识，而且有利于激发学生对科学研究的兴趣，提高学生的综合素养。
关键词：甲基化；有机化学；创新设计性实验；三氟乙酸甲酯
有机化学是一门实践性很强的课程，有机化学实验起到辅助有机化学理论教学的作用，有机化学实验的实践操作不仅可以培养学生的观察力、动手能力、分析与解决问题的能力，还可以帮助学生加深对理论知识的理解和掌握［1－2］。此外，在有机化学实验教学中引入科研思路［3－4］，能够系统性、全面性、集成性地对学生的创新意识和创新思维进行有效培养，体现了对于学生科学素养的培养。甲基化反应是有机合成中最基本的反应之一［5－6］，在有机化学理论中是一个必须掌握的知识点。教材中通常以硫酸二甲酯或碘甲烷作为甲基化试剂讲解甲基化反应，因为它们具有普适性和高效性，但又由于硫酸二甲酯和碘甲烷毒性大［7－8］，使其不利于通过实验教学来巩固理论知识。相似的亲电性甲基化试剂还有碳酸二甲酯，碳酸二甲酯虽是绿色环保型试剂，但反应活性低，往往需要高温、高压、特殊的设备或昂贵的金属催化剂［9］。基于应用创新型人才的培养，应该让学生明白选择合适的甲基化试剂时要从试剂毒性及反应活性等角度来分析。从理论中来，到实践中去，以实际可行的实验结果来指导有机化学理论知识。团队最近的科研成果［10］显示三氟乙酸甲酯作为一种新型的甲基化试剂，具有价格低廉、低毒、易于获得、可以对具有N—H、O—H、S—H官能团的化合物进行有效的甲基化反应等特点。本实验设计结合最新的科研成果，将三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂应用于有机化学创新性实验中，培养学生的创新能力，激发学生科学研究的兴趣，通过实践真正掌握课本上的理论知识。
1实验目的
掌握甲基化反应的原理和三氟乙酸甲酯的特点；掌握萃取、柱层析等实验操作方法；掌握旋转蒸发仪和核磁共振仪等仪器的基本操作；熟悉有机化合物的结构表征方法和谱图的分析；学习科学研究的思路与方法。
2实验原理
以4－硝基吲哚与三氟乙酸甲酯的甲基化反应为例，反应机理如图1所示：首先4－硝基吲哚在碱的作用下形成负离子中间体，进而作为亲核试剂进攻三氟乙酸甲酯的甲基发生SN2型BAl2（bimolec－ular，basecatalyzed，alkylcleavage，nucleophilicsubstitution）机理的甲基化反应。
3试剂和仪器
3．1试剂
4－硝基吲哚，4－氰基吲哚，4－吲哚甲醛，吲哚，4－甲基吲哚，4－甲氧基吲哚，三氟乙酸甲酯，N，N－二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，叔丁醇钾，甲醇钠，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠溶液，无水硫酸镁，氘代氯仿。
3．2仪器
集热式磁力搅拌器，GF254高效薄层层析硅胶板，旋转蒸发仪，电子天平，WFH－204B手提式紫外灯，Bruker400MHz核磁共振仪。
4实验步骤
以4－硝基吲哚与三氟乙酸甲酯的甲基化反应为例：称量100mg（0．62mmol）4－硝基吲哚于单口烧瓶中，用滴管取4mL的N，N－二甲基甲酰胺（DMF）于烧瓶中，并快速称量208mg（1．86mmol）叔丁醇钾加入烧瓶中，盖上硅胶塞固定在磁力搅拌器上，用1mL无菌注射器吸取0．25mL（2．48mmol）三氟乙酸甲酯缓慢加入烧瓶中，常温下搅拌，TLC跟踪反应至原料基本消失。把反应液倒入干净的分液漏斗中，并用少量乙酸乙酯洗涤烧瓶，洗涤液一并倒入分液漏斗，然后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，每次用乙酸乙酯20mL，共3次，合并有机相。用饱和食盐水反复洗3次，后用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析分离（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）＝1∶5），纯化得106mg黄色固体N－甲基－4－硝基吲哚，产率为97％，产物通过核磁表征，并与文献对比［11］。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ8．17（dd，J＝8．0，0．6Hz，1H），7．67（d，J＝8．1Hz，1H），7．32（dd，J＝13．9，5．7Hz，2H），7．25（dd，J＝3．1，0．7Hz，1H），3．91（s，3H）。13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ140．45，138．86，133．21，122．59，120．36，117．40，115．99，101．79，33．34。
5实验教学设计及安排
实验教学主要由布置文献调研任务、设计实验方案、实施实验方案、实验结果讨论及分析、课外拓展分析及实验等5个环节组成，实验教学设计流程如图2所示。
5．1布置文献调研任务
甲基化反应如酚、胺或吲哚等的甲基化反应属于“有机化学二”的教学内容，在教学学期第1周，教师布置设计性实验主题“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反应的设计性实验”，设计目的是探究该甲基化反应的最优条件。首先向学生介绍甲基化反应背景知识，同时教授学生查阅文献的方法。通过查阅相关文献，学生需要了解甲基化反应的原理及当前研究进展，了解教材中涉及的几种甲基化试剂如硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯等的优缺点，以及本实验用到的三氟乙酸甲酯的特点，并以此完成一篇2000字左右的文献综述。
5．2设计实验方案
通过前期文献调研可知，三氟乙酸甲酯常被认为是三氟乙酰化试剂或三氟甲基化试剂［12－13］。三氟乙酸甲酯可用于有机合成中引入三氟乙酰基团保护或激活官能团，或用于有机底物中引入三氟甲基基团提高生物活性。同时，三氟乙酸甲酯也可作为甲基化试剂用于有机合成中，它相对传统的甲基化试剂更有优势，它价格低廉、易于获得、在温和条件下的甲基化行为具有良好的官能团耐受性，允许多种底物的高产量转化，包括吲哚类衍生物、酚类化合物、羧酸及二级酰胺类等化合物。教学学期中期，学生结合所学理论知识及文献内容进行实验方案的初步设计后，再与老师进行讨论确定最终实验方案。选择一系列带有不同取代基的吲哚类衍生物作为底物分子（图3）研究，同时将班级学生分成6组，每组5～6人，每组选择不同的底物分子探讨其与三氟乙酸甲酯反应的最优条件，如反应溶剂、碱、反应时间、碱的用量及三氟乙酸甲酯的用量等条件，最后各组之间比较不同底物分子与三氟乙酸甲酯反应的差异。
5．3实施实验方案
教学学期最后2周为开放实验室时间，学生根据设计方案分组实施。每一组在除底物分子不同，其他条件相同的情况下进行实验，主要考察反应在不同的碱如叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯，不同的溶剂如N，N－二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃，不同反应时间下，不同用量的碱和不同用量的三氟乙酸甲酯条件下的反应情况，从而总结出各底物分子的最优反应条件。同一组的学生再分成2个小组进行重现性的比较，各大组之间可以比较不同底物分子与三氟乙酸甲酯反应的情况。实验的成功与否可根据核磁谱图确定，反应条件的优化情况可根据产率进行比较得出。
5．4实验结果讨论及分析
实验完成后，各组学生对所得实验数据进行整理总结，通过组内及组间比较、分析、交流得出实验结论，并完成实验报告。最后教师根据各组实验情况进行总结，并引导学生认识到，各组所选的底物分子不同之处是在吲哚环上引入了不同推拉电子基团，这些不同推拉电子效应对于该反应的反应条件及产率具有一定影响。让学生对科学研究的方法有了初步了解，同时体会到科研实验设计的基本思路，为以后科研工作打好基础。
5．5课外拓展分析及实验
进一步让学生分析当三氟乙酸甲酯换成三氟乙酸乙酯或三氟乙酸丙酯是否会发生类似的乙基化反应或丙基化反应。让学生课后从理论上分析可行性，感兴趣的学生也可以自行设计实验方案进一步在实验室来验证，从而激发学生的科学探索精神。
6结语
笔者将最新的科研成果引入到实验教学中，设计了“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反应的设计性实验”，让学生经历了文献综述、方案设计、实验实施、结果分析总结这一连串的科研实践过程。整个设计实验的实施不仅让学生真正掌握了教材中的理论知识，提高了学生的动手操作能力、解决问题和分析问题能力，同时还培养了学生的科研思维能力。
作者：肖朵朵 李翠妍 熊敏东 叶华清 曾志威 周建敏 单位：广东石油化工学院化学学院
