摘要:研究发现没食子酸具有多种生物活性，本文将对没食子酸的多种生物活性及其相关作用机制进行综合叙述，并对其研究前景进行展望。
关键词:没食子酸;生物活性;作用机制;展望
没食子酸亦称五倍子酸或棓酸，化学名3，4，5-三羟基苯甲酸，化学式C6H2(OH)3COOH，针状晶体，熔点235～240℃，可溶于沸水、乙醇、乙醚、甘油及丙酮，在苯、氯仿及石油醚中几乎不溶。没食子酸广泛存在于植物性食物中，可作为食品添加剂用于食品中。通常以水合物的形式存在，目前广泛应用于食品、药品和化工行业［1］。本文将对近年来没食子酸的生物活性及其机制研究进行如下综述。
1抗氧化作用
研究显示没食子酸通过降低氧化应激反应从而抑制了砷对大鼠的脾脏、心脏和血液的毒作用，能显著降低砷诱导的大鼠心脏、脾组织中的丙二醛(MDA)、一氧化氮的含量，升高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并且降低了砷诱导的大鼠血清中肌酸激酶的活性［2］。相关研究已经证实，没食子酸能清除Fenton反应产生的羟自由基和黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶自由基，从而抑制人肝微粒体细胞色素P4503A介导的氧化作用，减少了组织中活性氧的堆积，发挥了其在体内的抗氧化作用［3-4］。而谢晓燕等［5］对没食子酸体外抗氧化能力研究的结果也表明，与公认的抗氧化剂维生素C相比，没食子酸在5～50mg/L浓度范围内对2，2-联苯-1-苦肼基自由基的清除率远大于维生素C，并且有一定的浓度依赖关系;没食子酸在50～400mg/L范围内对羟自由基的清除作用也明显高于维生素C，并且不同浓度的没食子酸对脂质过氧化也有抑制作用，且抑制率高于维生素C。此浓度范围内没食子酸对一氧化氮也有一定的清除作用，但对过氧化氢的清除作用并不明显，具体机制还有待进一步的研究。没食子酸出色的抗氧化作用使其作为抗氧化剂应用于食品等相关行业成为可能。
2抗癌作用
研究发现没食子酸可以抑制人鼻咽癌CNE-2细胞株荷瘤裸鼠移植性肿瘤的生长，并且在一定浓度范围内没食子酸促进肿瘤细胞凋亡作用与浓度成正相关。其作用机制是没食子酸促进肿瘤细胞中细胞色素c从线粒体中释放出，进而激活胱天蛋白酶(caspase)-9、caspase-3和DNA修复酶多腺苷二磷酸核糖聚合酶，即没食子酸是通过调控caspase途径来促进肿瘤细胞凋亡的［6］。体外细胞实验研究表明没食子酸对非小细胞肺癌A549细胞的增殖有明显的抑制作用，且抑制效应与没食子酸浓度和作用时间呈依赖性，其作用机制可能与抑制JAK/STAT3信号通路中的JAK和STAT3的磷酸化有关［7］。同时没食子酸对胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭也有抑制作用，并且在一定浓度范围内(增殖:1．6～25．6mg/L;迁移、侵袭:0～12．8mg/L)抑制率对浓度有很强的依赖性。实验结果显示，没食子酸作用胃癌SGC7901细胞株后，CyclinD1蛋白表达水平显著降低，阻滞了细胞增殖周期［8］。还有研究证明利用没食子酸和石墨烯合成的纳米材料对A-489肾癌细胞具有很好的促凋亡作用，可以在不干扰肾近端上皮细胞的情况下，有助于治疗人肾上皮细胞癌，与放射疗法相比，联合治疗的效果更好［9］。此外，没食子酸广泛存在于植物性食物中，并且具有低毒性、对人体各脏器高亲和性等特点，对于应用于临床癌症治疗、延长癌症患者的寿命具有重大意义。
3降糖作用
糖尿病患者会出现糖类、脂质、蛋白质代谢紊乱，引起一系列并发症［10］。研究结果证明没食子酸可以使链脲佐菌素诱导糖尿病模型大鼠的体重增加，血糖下降，说明没食子酸有降糖作用。其作用机制是没食子酸可以使糖尿病模型大鼠胰腺组织中硫氧还蛋白互作蛋白、caspase-1、NLRP3炎性小体、核因子κB表达下降，硫氧还蛋白表达上调，抑制硫氧还蛋白互作蛋白与硫氧还蛋白结合引起的线粒体氧化应激损伤，减轻胰岛炎性反应，从而抑制了胰岛B细胞凋亡作用［11］。还有学者对苦瓜中没食子酸的降糖作用进行了研究，结果显示没食子酸可以维持葡萄糖稳态，提高胰岛素敏感性，其作用机制是通过激活Akt信号通路来提高胰岛素敏感性［12］。诸多实验均证明没食子酸的降糖作用，这为糖尿病及其相关并发症的防治提供了新的治疗候选药物，具有重要的临床意义。
4降脂作用
肥胖及其引起的代谢综合征在非传染性疾病中所占的比例越来越大，所以研究没食子酸的降脂作用具有重大的科学意义。有证据表明没食子酸可以减轻肥胖啮齿动物的体重，其作用机制是没食子酸既可以抑制肝脏或脂肪组织中的脂滴形成，也可以降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白的水平［13］。此外研究还发现没食子酸可以显著降低谷氨酸钠诱导的肥胖小鼠的体质量、脂肪指数、李氏指数，还可以降低肥胖小鼠血清和肝脏中胆固醇和甘油三酯的水平，升了血清中瘦素水平，提示没食子酸具有降脂作用［14］。
5抗菌、抗病毒、抗炎作用
没食子酸具有良好的抗菌作用。研究发现没食子酸对福氏志贺菌游离菌和金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)均为2g/L，最低杀菌浓度(MBC)值均为8g/L。没食子酸对金黄色葡萄球菌生物膜包裹菌的MIC值为4g/L，MBC值为32g/L。没食子酸通过抑制细菌生物膜上多糖的合成，进而抑制福氏志贺菌游离菌和金黄色葡萄球菌形成生物膜。没食子酸对金黄色葡萄球菌的抑制机制与其可以激活icaR表达和抑制icaA及icaD的表达有关，而没食子酸对福氏志贺菌的抑制机制与其可以降低MdoH基因及OpgH蛋白的表达以及抑制葡萄糖基转移酶和ATP酶活性有关。此外，没食子酸还可以渗透到生物膜内杀死膜内细菌［15］。没食子酸还具有一定的抗病毒作用。有研究者发现没食子酸可以体外灭活人4型腺病毒，阻止病毒与细胞吸附，同时没食子酸也可以抑制人4型腺病毒的核酸和蛋白的合成过程，但这对阻止病毒侵入细胞无明显影响［16］。还有研究发现没食子酸是一种非聚阴离子化合物，与聚阴离子化合物不同的是，没食子酸既可以抑制由精液介导的HIV感染增强作用，又可以抑制炎症反应。研究还提示没食子酸在对抗HIV病毒的药物中有潜在辅助效应［17］。哮喘是一种以气道高反应性为特征的炎症性疾病，而没食子酸是一种强大的抗炎剂。有研究探讨了没食子酸治疗哮喘的疗效及机制，结果显示没食子酸可以缓和卵清蛋白诱导的小鼠哮喘。其机制是没食子酸抑制了myd88的表达，下调核因子κB信号传导，降低白介素-33的表达，从而抑制由白介素-33介导的2型固有淋巴细胞激活和随后的Th2的释放［18］。革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖可以引起炎症反应，这与脂多糖可以诱导体内巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因子等炎性细胞因子有关。研究发现，没食子酸可以抑制促细胞炎性因子肿瘤坏死因子、白介素-6和白介素-1的分泌，间接抑制革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖诱发炎性反应［19］。
6保护心脑血管作用
没食子酸可以有效改善心脑血管的缺血再灌注损伤，对心脑血管有保护作用。研究发现没食子酸能抵抗心肌缺血的再灌注损伤作用，对心肌肥大和心肌纤维化有较好的改善作用。其机制可能与没食子酸能增加心房钠尿肽的分泌，继而促进心房肌细胞发挥正性肌力作用有关［20］。实验表明异丙肾上腺素可以诱导小鼠的初级心肌细胞肥大。没食子酸预处理后，该症状减轻。此外，没食子酸还能减少成纤维细胞间质胶原的沉积和纤维化相关基因的表达，即没食子酸可以预防小鼠由异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大和成纤维细胞纤维化，其机制与MAPK信号通路的调控和Smad3介导的Ⅰ型胶原的表达有关［21］。综上表明，没食子酸可能是一种治疗心肌纤维化和心肌肥大的新型候选药物。没食子酸也能改善大鼠脑缺血再灌注造成的损伤，减轻脑梗死面积、脑含水量和尼氏小体的损伤，抑制细胞凋亡，维持神经元的完整性和抑制脑缺血再灌注引起的氧化应激损伤反应［22］。
7保肝作用
没食子酸还有明显的保肝作用。研究表明没食子酸可以降低CCl4致肝纤维化模型大鼠血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、糖蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、羟脯氨酸水平，并且降低其肝脏中MDA含量，提高SOD活力。镜下观察病理组织切片发现，给予没食子酸的大鼠肝脏纤维化程度较模型组明显减轻［23］。用没食子酸预处理可以减轻二甲基亚硝铵诱导的小鼠急性肝损伤作用［24］。综上，没食子酸对肝脏有保护作用，其作用机制可能与没食子酸的抗氧化损伤作用相关。氧化应激是导致肝损伤主要的作用机制之一［25-26］，MDA是脂质过氧化的主要产物，SOD是检测抗氧化的主要指标［27］，用没食子酸治疗CCl4诱导肝损伤模型后，MDA和SOD均有相应的降低和升高，说明没食子酸发挥了抗氧化损伤作用，从而减轻了大鼠肝脏的损伤作用。近些年由于生活水平和习惯的影响，肝脏疾病的发病率逐年升高，没食子酸的保肝作用为其在治疗肝脏疾病领域里的应用奠定了基础。
8其他作用
没食子酸还能增强生物膜性能。如在鹰嘴豆粉基活性膜中加入较高浓度的没食子酸可以降低透湿性，增加活性膜的不透明性、抗氧化活性、酚含量、亮度和延伸率。以鹰嘴豆粉为原料，添加1%甘油和10%没食子酸，在pH为11条件下制备的活性膜可作为高氧化性食品和活性包装材料［28］。研究表明没食子酸在鱼胶膜中具有改善膜的机械性能、紫外线屏障和提供抗氧化活性的潜在功能。这项新发现可以用作清真食品和犹太食品的食品包装材料，而且具有抗氧化活性的鱼胶膜用于肉制品的外包装，还可以延长其保质期［29］。还有研究评价了没食子酸对银屑病的治疗作用。结果显示，没食子酸显著降低了银屑病的标志物角蛋白16和角蛋白17mRNA及蛋白质的表达，并且能明显缩小银屑病的面积和降低严重程度指数［30］。这为银屑病的治疗提供了新的契机。瘢痕是一种异常的皮肤纤维增生性疾病，由受伤或受刺激的皮肤异常愈合引起，其特征是能够扩散到伤口的原始边界以外。实验证明没食子酸是瘢痕的潜在治疗剂，其作用机制为没食子酸可以诱导成纤维细胞发生凋亡，还能抑制成纤维细胞向伤口区域迁移，同时抑制血管生成标记物的表达和胶原沉积［31］。综上所述，没食子酸具有多种生物活性，且其作用机制也不尽相同。没食子酸的潜在价值需要进一步探索和挖掘，以期为人类健康做出更大的贡献。
作者:史海燕 郗艳丽 单位:吉林医药学院公共卫生学院 延边大学医学院
