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遗传学进展范文1
[关键词]林麝；分子遗传学；分子标记；人工繁育；泌香
林麝Moschusberezovskii又名麝鹿、香獐，属偶蹄目Artiodactyla、麝科Moschidae、麝属Moschus，是目前养殖规模较大、数量最多的麝科动物之一。雄麝香腺分泌的外激素――麝香在传统中药领域发挥着重要的作用[1-2]。由于国际香料市场和医疗行业对麝香需求量的大增，人类“杀麝取香”和对其栖息地的严重破坏，已使该物种野生种群数量急剧减少，现存麝类已面临濒危。目前，林麝已被列人CITES附录Ⅰ中，《中国濒危动物红皮书》将麝列为濒危或易危动物[3]。我国1988年颁布的野生动物保护法将林麝列为国家二级保护动物，2002年又将其提升为一级保护动物。麝的珍贵引起了许多生物学工作者的浓厚兴趣，在林麝的生态学[4]、行为学[5]、分类学[6]、生理学[7]以及麝香的药理学与临床应用[8]等方面开展了积极的探索。
近年来，随着现代生物技术的不断发展，细胞生物学、分子生物学等新兴生物技术开始被不断地运用到林麝遗传育种工作中，为林麝的育种保护工作注入新的活力。其中，以新兴发展起来的分子遗传标记技术最引人注目，分子遗传标记的出现使基于此类标记的选择育种技术有了实现的可行性，显现出了巨大的应用潜力。当前，分子遗传标记在林麝遗传育种中的应用主要体现在遗传分类、人工繁育、泌香、疾病等方面。本文就分子遗传学在林麝研究中的应用现状做一综述，并对后期研究进行了展望，以期为提高林麝的生产性能提供参考。
1林麝分子遗传标记
分子遗传标记是基于DNA差异进行个体或群体遗传多样性分析的有力工具。常用于林麝遗传多样性分析的分子标记方法有AFLP，mtDNA，微卫星DNA等。
AFLP技术在种群结构和差异的调查中起着非常重要作用[9]。陈轩[10]根据AFLP分子标记的特点，以四川养麝研究所白沙养麝场21只林麝样品和金凤山养麝场14只林麝样品为材料，对2个种群的遗传多样性进行了比较分析，结果发现四川养麝研究所白沙养麝场圈养的2个林麝种群均具有较高水平的遗传多样性，但金凤山种群具有相对较高的遗传多样性。赵莎莎[11]利用相同的原材料进一步检测了22对选择性引物组合，共获得了908个AFLP多态片段，结果证明了麝香高产组在多态位点比率（PPL）上极显著高于参照组和低产组，在遗传多样性水平上也有更高的整体竞争优势。
mtDNA是核外遗传物质，由于mtDNA的控制区富含A，T碱基，属于遗传高变区，进化速度比其他区域快，多态性丰富，常被应用到野生动物群体遗传多样性检测中。彭红元等[12]通过分析四川省3个本地种群中林麝mtDNA控制区域582bp片段，发现94个变异位点，在109个个体中检测出27个单倍型，表明3个群体间很少进行遗传交流，建议建立系谱以增加群体间基因的交流。2014年，冯慧等[13]调查了陕西省林麝1个圈养种群3个野生种群mtDNAD-Loop632bp片段的遗传多样性和种群结构，结果表明，陕西省林麝群体mtDNAD-loop区序列存在着较丰富的变异和遗传多样性，凤县野生群体和凤县养殖场群体的核苷酸多样性和单倍型多样较高，养殖场种群没有出现近亲繁殖及遗传多样性下降的情况。凤县野生群体和凤县养殖场群体两者遗传分化较小，存在着较高的基因流水平。
微卫星DNA广泛分布与真核生物基因组中，具有多态性高、共显性遗传、选择中性、易于操作等特点，是一种极具应用价值的分子遗传标记，由于微卫星重复序列在群体间和不同的个体间通常表现出很高的序列变异性，并且这种变异呈共显遗传，因而在微卫星重复序列广泛应用于物种遗传多样分析。2004年，邹方东[14]运用微卫星标记法构建了3个林麝基因组微卫星富集文库，每个文库含有上万个转化子。2005年，Zou等[15]又运用了改进的富集文库方式来分离微卫星位点，获得了野生林麝的多态位点，结果发现70%的基因组文库为（AC）_n文库，8个微卫星位点呈现高度多态性，可作为研究林麝的分子遗传标记。2006年，夏珊[16]对构建林麝的微卫星文库筛选了6个多态性好的座位，并对林麝的遗传多样性进行初步的分析，6个微卫星座位的多态信息含量（PIC）最低为0.6214，最高为0.7984，说明这6个林麝微卫星座位具有高度多态性，进一步证明了微卫星DNA是很好的分子遗传标记。
2林麝遗传分类研究
目前，对林麝的遗传分类有3种研究手段，分别为形态解剖学、细胞遗传学和分子生物学。一种是根据外形、头骨和距骨的形态特点以及生态习性、分布等认为麝确是一个独立物种[17]。陈服官等[18]根据林麝生物标本，再一次肯定了这种分类方法。林麝作为麝科动物一个亚种除了在形态解剖学上得到了明确的肯定外，从细胞遗传学特征来看，也得到了有力的支持。细胞的染色体组型和染色体带型都代表着种的特性，它为不同物种在分类研究和确定其在进化过程中的位置提供了一个重要的依据。2004年，邹方东等[19]以林麝外周血淋巴细胞为实验材料，首先建立了适合林麝淋巴细胞增殖的培养体系，并用培养出的细胞制备染色体，确定林麝核型是2N=58，且全都是端着丝粒染色体，还首次应用染色体G-带技术，对林麝染色体的G-带带型进行了研究，确定了林麝染色体是2N=58，且全都是端着丝粒染色体，这与其他鹿科动物存在较大差异。结果表明，从细胞遗传学角度将麝分为单独一科也是比较合理的。
随着分子生物学的发展，麝作为独立的科在分子水平上相继得到了印证。Kuznetsova等[20]对鹿科家族成员和其他偶蹄动物的线粒体基因12S和16SrRNA（2445bp）的序列和核β-spectrin基因（828bp）的区域进行分析，发现鹿科和麝存在几个分子共源性特征。刘学东等[21]则利用测得梅花鹿、坡鹿、原麝和林麝的线粒体12SrRNA基因全序列，与GenBank中检索到的鼷鹿、长颈鹿和牛12SrRNA基因全序列进行对比，分别应用ME，ML，MP方法重建系统树，发现3种树拓扑结构一致，结果显示麝、鹿、牛、长颈鹿均各自为单系群，且麝作为一个单系进化。此外，采用PCR技术和序列测定方法从线粒体DNA上得到367bp的细胞色素b基因片段序列，分析其序列可得出在麝、獐、麂和鹿的系统进化中，麝约在600万年前与鹿科分歧，而鹿科的3个亚科是在350～500万年前开始分歧，表明麝可单独作为麝科[22]。张亮则采用克隆SRY基因的CDS区的方法，得到林麝和马麝的SRY基因，对其进行分析显示，支持麝作为独立一科的观点[23]。2009年，彭红元等[12]测定了林麝全线粒体序列，分别运用MP，Baryes方法与其他22种反刍亚目的动物相关基因序列进行系统进化分析，表明林麝与鹿科动物的亲缘关系最为接近，并单独形成一支，在牛科和鹿科之前分化出来，为鹿科、牛科互为姐妹群。2012年，冯慧等[13]从秦岭林麝的毛发样品中提取得到线粒体DNACytb基因的部分序列，并对其进行序列分析，发现林麝、原麝、马麝、喜马拉雅麝、黑麝是5种独立的种，林麝与原麝的亲缘关系最近，进一步弥补了现有形态分类研究的不足，得到更有说服力的分析结果。截至目前，运用各种克隆方法得到的林麝DNA序列，对其分析后发现其遗传学分类与形态解剖学、细胞遗传学得到的结果是相同，对麝作为单独一个物种的结果进行了充分的肯定。
3林麝分子遗传学在人工繁育上的应用
经过50多年的发展，我国在林麝的人工繁育方面取得了不少优秀成果。但是，由于基础研究及资金等方面的问题，我国的圈养林麝规模一直徘徊在6000只左右[24]，并且在林麝养殖过程中出现的种群退化、后代抗病力下降等问题也不断凸显，因此，加大对林麝的人工繁育研究，特别是基础研究工作力度显得尤为重要。2004年，邹方东等[25]首次成功克隆了与林麝生殖相关的核β-A亚基成熟肽序列，为林麝的人工繁育和麝资源的保护利用提供了相关基础资料。也有人对俄罗斯西伯利亚地区、远东地区和萨哈林岛的麝进行遗传多样性分析，发现随着栖息地的分裂，麝的近亲繁殖遗传多样性在不断上升，进而出现种群隔离现象[26]。此外，岳碧松研究团队对四川省米亚罗、金凤、马尔康3个养殖场的林麝进行微卫星分析，表明都是有效的群体规模，其遗传结构具有重要的保护意义，并建议在林麝人工育种时应当充分考虑这种遗传结构[27]，这为林麝的选育工作提供了新的认识。2013年，岳碧松研究团队再次对四川米亚罗地区人工繁育林麝的多态性进行微卫星分析，发现由于引入新的血缘，林麝的杂合程度和遗传多样性在不断增加[28]，为林麝的人工繁殖管理提供了一种新的方法。
4分子遗传学与林麝泌香的关系
获取麝香是保护林麝遗传资源的本质因素，提高麝香的产量，对林麝泌香相关的研究已经从组织解剖水平深入到泌香分子机制的研究。陈轩[10]分析了林麝AFLP的多态性与产香量的关系，筛选出34个在高产组和低产组间等位基因频率分布有显著（P参照组>低产组（P
白康[29]采用PCR-SSCP、测序分析等生物技术手段对雄性激素受体（AR）基因外显子1，4，8进行研究，结果显示，AR基因外显子1，4，8在所做样本中不存在多态性，说明雄性林麝AR基因外显子（1，4，8）在林麝中具有高度保守性。王勤等[30]克隆了调控林麝的繁殖和泌香的重要垂体激素FSH-β和LH-β基因，这为开展林麝泌香过程中基因表达的关联分析提供了一定的理论依据。
5分子遗传学与林麝疾病相关分析
麝类疾病是长期阻碍林麝人工养殖发展的关键因素。随着分子生物学的发展，分子遗传标记技术已经运用到林麝的疾病诊治过程中，这为寻找麝类疾病起因，制定相应抗体提供了一种新的借鉴方法。罗燕等[31]对林麝肺源致病性Escherichiacoli毒力基因进行了检测及鉴定，为进一步研究林麝肺源致病性E.coli的致病机制奠定了基础，同时为防治林麝E.coli性肺炎提供了依据。2013年，邹丹丹等[32]克隆和表达了林麝IL-1β基因，为其用于林麝疾病的防治奠定基础。李灵等[33]以四川养麝研究所的115只林麝个体为对象，通过对MHCⅡ类经典的DR和DQ座位的分离、遗传变异分析和化脓性疾病相关性的分析，揭示了林麝MHCⅡ基因多态性的维持机制及其与化脓性疾病的密切关系。周鑫等[34]为调查林麝肺源致病性大肠杆菌O因子血清型以及相关耐药基因的流行状况，采用玻板凝集反应法进行O因子血清型鉴定，同时用PCR方法检测耐药基因，发现29株菌皆携带多种耐药基因，这对林麝临床科学合理用药有重要指导意义。
6问题及展望
6.1存在的问题
6.1.1林麝驯化程度低，对分子遗传工作的开展带来极大不便从1958年以来，全国陆陆续续开展了林麝的驯化研究，并取得了一定的成果，其中包括陕西镇坪、四川马尔康、重庆南川等养殖基地[35-37]。但由于科研经费有限及林麝养殖效益等问题，驯化研究并没有持续，这造成了林麝的驯化程度很低。这给林麝分子遗传研究过程中的样品采集、生产性能测定等工作带来极大不便，也给林麝带来强烈的应激反应。强烈的应激反应不仅给实验数据的可靠性与稳定性造成一定程度的影响，还对林麝自身的健康造成不利影响。
6.1.2林麝为一级保护动物且价格昂贵，限制了某些分子遗传相关工作的开展林麝为国家一级珍稀濒危药用动物，不允许因为科学研究而对林麝有任何伤害，因此无法及时地采集林麝内脏进行深入的分子生物学相关研究，只能采集林麝毛发、血液或因疾病死亡林麝的内脏，这给林麝分子遗传学相关研究带来了不便。同时，由于林麝资源量有限，存在非常严重的炒种情况，目前每对林麝的价格被炒到7万元，昂贵的种源成本大大降低了林麝产香的盈利能力，也大大提高了林麝研究的成本，这种现象不仅严重阻碍了林麝分子遗传相关研究，而且不利于整个林麝养殖产业的健康发展。
6.1.3相关科研人员稀缺，发展缓慢目前，相对与其他常见动物，从事林麝相关工作的人员极少，主要分布在四川养麝研究所、重庆市药物种植研究所、四川大学、华东师范大学、浙江大学、陕西动物研究所等科研院所，几乎没有进行过林麝养殖行业的专题研讨及技术交流会。因此先进的分子生物学技术在林麝上应用的时间相对靠后，这也大大地降低了林麝遗传学相关研究的进展。
6.2展望
6.2.1麝香资源奇缺是林麝分子遗传学研究开展的内在动力麝香具有极高的药用价值，但由于麝香的产量极低，远远不能满足市场需求，这使得麝香的价格长期维持在黄金的3倍左右，因此，提高麝香产量就成为了林麝养殖行业的最重要目标。但由于林麝资源量极少且驯化程度低，传统遗传育种方法很难在林麝上得到顺利开展，因此通过分子遗传学方法筛选麝香高产分子标记越来越成为关注的焦点。
6.2.2新技术新方法的应用将大大加快林麝分子遗传学研究进展林麝分子遗传学研究随着分子生物技术的不断进步已经取得了长足发展，DNA条形码鉴定物种技术[38]、DNA分子性别鉴定技术[39]已成功运用在林麝遗传资源保护与与繁育工作中。然而，相对于林麝如此丰富的遗传背景，仅靠分子生物学技术远远不够，而且相关的研究成果得不到充分应用，因此有必要进一步了解林麝的遗传结构，将传统研究方法和分子生物技术相结合，了解其遗传结构差异和特征，进行针对性保护和利用。另外，为了促进人工养麝事业的发展，提高林麝种群增长率和麝香产量，须继续加强对林麝的泌香性状、疾病抗性等表型的标记研究，为实现标记辅助选择（MAS），加速良种培育打下基础。
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遗传学进展范文2
1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化
1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。
1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。
1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。
2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。
3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
遗传学进展范文3
[关键词]甲状腺未分化癌；分子机制；基因
[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（c）-0016-04
[Abstract]As a highly malignant tumor，anaplastic thyroid carcinoma is different from differentiated thyroid cancer，conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy can achieve poor results in the treatment of thyroid undifferentiated carcinoma.With the unceasing research on molecular pathogenesis of anaplastic thyroid carcinoma，many genetic changes are thought to be involved in the development process of anaplastic thyroid carcinoma and to provide a new possibility for molecular targeted treatment of thyroid undifferentiated carcinoma.In this paper，the research progress of the genetic changes related to the pathogenesis of anaplastic thyroid carcinoma is introduced，including RAS/RAF/MAPK/ERK signaling pathway and PI3K/Akt mTOR signaling pathway.
[Key words]Anaplastic thyroid carcinoma；Molecular mechanism；Gene
近年砑鬃聪侔┑姆⒉÷什欢仙仙，已经成为最常见的内分泌肿瘤[1]。根据甲状腺癌病理组织类型，可分为状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）、滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）、低分化型甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）和甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC和FTC又被称为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）。ATC是一种恶性程度很高的肿瘤，在所有甲状腺癌中占2%～15%，导致了绝大多数的甲状腺癌相关死亡，中位生存期为6个月，临床表现为迅速增长的颈部肿块，常常伴随压迫症状[2-3]。ATC常具有高度侵袭性，容易发生腺体外侵犯及淋巴结转移，60%的患者有远处转移，ATC的TNM分期均为Ⅳ期[3]。在过去的几十年中，ATC生存的改善微乎其微[4]，也正因为如此，对ATC分子发病机制的研究就显得尤为重要。研究人员试图通过遗传学改变的研究找到治疗ATC的新途径。
甲状腺癌恶性程度进展被认为是一个多步骤的肿瘤发生过程，甲状腺滤泡细胞早期发生的RAS、BRAF导致分化型甲状腺癌的发生，而p53基因失活突变导致了细胞进一步失分化而出现甲状腺低分化癌（PDTC）和ATC[5]。与ATC发生相关的基因组改变主要包括RAS/RAF/MAPK/ERK信号通路、PI3K/Akt mTOR信号通路[5-6]，下面将按照遗传学改变的类型（基因突变、基因重排和基因拷贝数增加）分类阐述。
1基因突变
1.1 Ras突变
Ras家族包括K-ras、H-ras及N-ras，Ras位于RAF/MAPK及PI3K/Akt mTOR的上游，Ras突变会导致这两条通路异常活化[7]。RAS突变常见于滤泡性甲状腺癌，但在PTC和ATC中也有报道[8]。在对甲状腺癌的组织病理研究中，发现高达60%的ATC出现Ras突变，而在PTC中突变率
1.2 BRAF突变
RAF家族包括ARAF、BRAF和CRAF 3种亚型。BRAF是Raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员，是Ras的下游效应器，在正常甲状腺细胞增殖、凋亡及甲状腺特异基因表达中起重要的调节作用[11]。研究显示，大鼠甲状腺细胞中BRAF基因突变及随后的MAPK的活化能沉默钠/碘协同转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的表达，而通过siRNA去除BRAF突变可以恢复甲状腺特异性基因的表达[12]，BRAFV600E突变被证实会阻碍NIS基因的表达以及NIS的膜定位，而通过抑制BRAF，可逆转NIS转录抑制[12]。BRAFV600E突变可导致DTC细胞中甲状腺特异蛋白表达下调，促进去分化，还与转移和侵袭相关[13]。基于BRAF突变在DTC以及DTC转化成ATC中发挥重要作用，BRAF突变成为治疗ATC的研究靶点[14]。
1.3 PI3K突
磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinage，PI3K）为脂激酶家族，参与细胞增殖、存活。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinage/protein kinase B/mammaliantarget of rapamycin，P13K/Akt mTOR）信号通路与ATC的发生、发展密切相关[15]，其中的PI3K突变是最常见的突变，ATC中PI3K突变发生的频率远高于PTC[7]。PI3K突变可通过抑制cAMP而降低NIS表达，使得甲状腺癌细胞向未分化方向发展，同时PI3K突变可上调下游的mTOR含量，mTOR可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，mTOR又可以降低NIS表达[16]。
1.4 p53突变
p53是一种抑癌基因，编码的蛋白质分子量为53 kDa，是一种转录因子，p53抑癌基因在调节细胞周期和细胞凋亡中的起重要作用[17]。p53基因在DTC中突变频率低而在ATC中突变频率可高达95%，在并发PTC和ATC的病理组织中，可在ATC组织中检测到p53突变，而在PTC中检测不到[18]。有学者提出了“两步机制”，甲状腺癌中，在BRAF突变的细胞基础上发生p53基因的突变，使得肿瘤失分化，p53突变的出现是一个晚期事件，其使得肿瘤转化和去分化而变得更具侵略性[19-20]。目前，针对p53的靶向治疗已成为研究热点。
1.5 β-catenin基因突变
β-catenin是一种多功能蛋白分子，分布于细胞质中，高达60%～65%的ATC中存在β-catenin突变[21]。在ATC中，β-catenin基因突变主要涉及Wnt/β-catenin通路以及与E-cadherin/β-catenin相关的细胞黏附系统。β-catenin在细胞增殖和细胞黏附中都发挥作用。Wnt/β-catenin通路中过度表达的β-catenin会进入细胞核内，引起细胞持续增殖；E-cadherin/β-catenin的细胞黏附系统中β-catenin突变会使细胞间黏附力减弱，进而增加肿瘤细胞的侵袭性[22]。
1.6 Notch
Notch受体（Notch1-4）及其配体不同情况下可调节细胞的增殖，迁移、黏附和分化[23]。Ferretti等[24]首次证实，与正常甲状腺组织相比，Notch在DTC中表达明显降低，而在ATC中进一步降低，Notch 1对细胞生长和分化的影响是通过调控基因转录来实现。虽然在其他组织和癌症中有许多研究，但Notch 1在甲状腺癌中的作用最近才被探索。作为Notch 1下游效应分子，Hes 1在甲状腺细胞增殖和分化中起中心作用，在Hes 1（-/-）小鼠胚胎中，甲状腺表面积减少了34%～65%，NIS蛋白减少69%[25]。
1.7 NF-κB
核因子κB（NF-κB）属于转录因子家族，可被多种促炎细胞因子、化疗药物和电离辐射激活[26]。许多NF-κB靶基因是促生存基因，对癌细胞固有的化疗和放射治疗抵抗至关重要，体外和体内各种肿瘤细胞包括甲状腺癌在内的研究中，通过抑制NF-κB活性会导致细胞凋亡或增强化疗和放射治疗的敏感性[27]。在PTC、FTC及ATC中均发现NF-κB被激活，因此，抑制NF-κB的活化被认为可通过肿瘤细胞的内在和外在机制加强化疗和放射治疗的作用[28]。
2基因重排
RET原癌基因位于染色体10q11.21，其包含了21个外显子，编码一跨膜的络氨酸激酶受体，包含了1114个氨基酸[29]。目前文献共报道了13种甲状腺癌 RET/PTC基因重排，发生RET/PTC基因重排后会导致RET基因的持续活化，进而活化下游的RAS基因，RET/PTC基因重排会导致染色体不稳定，使细胞失分化[30]。另一个常见的易位是TRK-fused（TFG）和受体酪氨酸激酶NTRK 1，类似于RET的染色体重排，一些TFG的融合蛋白同样会导致MAPK激酶过度激活[31]。
3基因拷贝数增加
受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是最大的一类酶联受体，包括了50余种，而常见的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、血管内皮生长因子受体（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）等突变与多种肿瘤的发生相关[32]。在ATC中，RTK的突变并不常见，但RTK基因拷贝数的增加较为常见。一项研究发现，ATC中发生相应基因拷贝数增加的频率分别为：EGFR 46.3%，PDGFR 23.9%，VEGFR 45.5%，而PIK3C基因拷贝数增加的频率为38.3%[33]。
总之，ATC恶性程度高，预后差，至今仍未找到较好的治疗手段，传统的手术、化疗、放疗效果都不理想，而分子机制的研究发现，ATC中存在多种基因突变及基因异常扩增，这些分子机制的研究或许能为该病的治疗提供新的思路。
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遗传学进展范文4
高铁血红蛋白（methemoglobin，MetHb）是遗传因素或吸收毒性化合物后由红细胞产生的［1］，其含量超过一定水平即可引起高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia），分为获得性和遗传性两大类［2，3］。遗传性高铁血红蛋白血症（hereditary methemoglobinemia，HM）在国内外被列为罕见病。近年来，由于酶检测技术的进步，有关HM的报道越来越多，其发病机制、临床分型及治疗方面的研究备受国内外学者的重视，其中有关NADH细胞色素65还原酶（NADHdependent Cytochrome 65 reductase，NADHCytb5R）基因突变的研究获得了很大的进展。
1 有关概念
1.1 高铁血红蛋白
血红蛋白（Hb）由珠蛋白和亚铁血红素组成，与氧结合生成氧合Hb。MetHb是去氧或氧合Hb中血红素基团的铁离子从二价铁被氧化为三价铁的Hb衍生物。正常情况下，RBC内有少量Hb会持续而缓慢地氧化成含三价铁的MetHb。MetHb在每一血红素部分的铁原子有一净正电荷，使它易与小的阴离子配体如CN-、N-、F-及Cl-结合，而与Hb的典型配体如O2及CO几乎没有亲合力［1］，从而降低血液的携氧能力并且导致组织中氧气释放障碍，氧离曲线左移，造成功能性的贫血和Hb氧合障碍［4，5］。
1.2 高铁血红蛋白血症
RBC上具有一系列的酶或非酶促还原系统，保证MetHb的还原能力远远超越Hb的氧化能力（MetHb还原速度为5%Hb总量/h，而Hb氧化的正常速度约为0.02%～0.12%Hb总量/h），体内MetHb始终处于一定的平衡状态（MetHb正常值：早产儿小于2.2% Hb总量；1岁以内小于1.0%～1.5% Hb总量；1岁以后小于1% Hb总量［2］）。酶促还原系统包括NADHCytb5R和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）脱氢酶介导的还原途径，详见图1［6，7］和图2［7］，两者分别占机体总还原能力的67%和5%，后者在正常生理情况下不是主要的还原途径，仅在外来电子传递物（如亚甲蓝）存在时才能发挥作用；非酶促还原系统主要有维生素C和谷胱甘肽，二者分别占机体总还原能力的16%和12%［2］。由此可见MetHb还原过程主要依赖NADHCytb5R，一旦缺乏此酶，将导致MetHb的异常堆积。当MetHb生成过多及还原障碍时，MetHb和Hb的比例失衡，超过上述水平即形成高铁血红蛋白血症［8］。
1.3 NADHCytb5R
又称NADHMetHb还原酶或二磷酸吡啶核苷黄递酶（diphosphopyridine nucleotide diaphorase，DPND），经Hultquist和Passon等人的研究发现，该酶并不能直接还原MetHb而需要有细胞色素b5（cytochrome b5，Cytb5）作为电子传递体，自20世纪80年代后即改称为NADHCytb5R。
1.3.1 NADHCytb5R的分子结构 NADHCytb5R基因位于22号染色体长臂（22q13qter），全长31kb，含9个外显子和8个内含子，其cDNA全长1 974 bp，有903 bp的开放阅读框，编码301个氨基酸［6，9］。NADHCytb5R是含有黄素的单链蛋白，它在体内有两种形式［6，10］ ：一是可溶型，存在于红细胞胞浆内，由275个氨基酸残基组成，可使MetHb还原；另一种为膜结合型，主要结合于线粒体外膜和内质网膜上，含300个氨基酸残基，是可溶型NADHCytb5R分子的N端多了一个含25个氨基酸残基的疏水肽段所构成。目前认为两型NADHCytb5R是由同一基因编码，具有相同的催化活性，但有两个启动子，分别转录产生不同的mRNA，各自翻译成可溶型和膜结合型NADHCytb5R。
图1 生理条件下MetHb还原的主要途径（略）
图2 亚甲蓝活化的途径（略）
注：（1）需要NADPH参与，而NADPH的产生大部分依赖于磷酸戊糖途径，即需要葡萄糖6磷酸脱氢酶的参与。（2）需要NADPHMetHb还原酶。
1.3.2 NADHCytb5R的主要功能 NADHCytb5R的主要生化功能是将NADH上的电子转移至Cytb5上，生成还原型Cytb5，后者无需酶催化直接将电子转移给MetHb，使三价铁还原为二价铁。除此之外，NADHCytb5R还参与体内脂类代谢，如脂肪酸的去饱和延伸、胆固醇合成以及由P450介导的体内药物代谢等生化过程［6］。
1.3.3 NADHCytb5R的基因突变 NADHCytb5R基因的错义突变可导致NADHCytb5R活性降低或稳定性下降（容易被降解）。自20世纪80年代以来，日本以及其他一些国外学者对NADHCytb5R基因的突变类型进行分析，发现一些不同的突变类型，其中多数为点突变，其次是碱基缺失［6］。迄今为止，国内外学者在患者中已发现40多种不同的基因突变［9］，包括在我国发现的4种突变类型（即R57Q、L72P、C203Y［11］和M176T［12］），其中M176T（ATGACG）为最新发现突变类型。
2 遗传性高铁血红蛋白血症的临床表现
广义的HM包括：血红蛋白M（HbM）症、个别不稳定血红蛋白所引起的异常血红蛋白血症、遗传性Cytb5缺陷及NADHCytb5R缺陷所致的HM，其中以后者最为多见，也最为重要。
该病典型的临床表现是皮肤、粘膜出现灰蓝色发绀，而不伴有心肺疾患和其它症状，临床上易误诊为心肺疾病或神经系统的疾病［13］。临床表现与血MetHb的水平相关［2，4，5，7，14］：MetHb占10%～15%Hb总量时，皮肤、粘膜开始出现紫绀；含量达20%～30%，可出现乏力、头昏、头痛、心动过速等症状；含量达30%～40%则出现缺氧的表现；超过60%Hb总量时有明显缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中枢神经症状，若抢救不及时，可发展为呼吸循环衰竭甚至死亡。症状的严重程度完全取决于组织缺氧的程度，若合并降低血氧分压的疾病（贫血、先天性心脏病）可加重高铁血红蛋白血症［2］。
正常人在接触氧化剂时，一般不至于引起高铁血红蛋白血症，而新生儿和小婴儿由于体内胎儿血红蛋白的存在及NADHCytb5R的活性暂时减少（新生儿时期NADHCytb5R的活性仅为成人的60%，在4月龄时仍明显低于成人水平［8，15］），对此类药物比较敏感，可能出现高铁血红蛋白血症。杂合子型NADHCytb5R缺陷者平时不出现紫绀，服用氧化性药物后较正常人容易出现症状。
2.1 NADHCytb5R缺陷所致的高铁血红蛋白血症
本症为22号染色体隐性遗传性疾病，1845年Francois首次报道，虽少见但全球分布，迄今世界各地已报道不下数百例，尚无流行病学数据［15］，但有研究证实在爱斯基摩人和美洲印第安人中NADHCytb5R缺陷率为15/20 000［16］。在日本和我国也有多例报道，国内共检出11个患病家系，其中6个家系在福建地区（闽侯县2个，长乐市、三明市、宁德县、永泰县各1个）［6］。NADHCytb5R的缺陷致红细胞内MetHb的还原障碍，但由于红细胞内其它还原系统的代偿作用，血中MetHb含量一般不高，约10%～50%［2］。目前国外所称的HM，如未作特殊说明通常即指遗传性NADHCytb5R缺陷症［6］。
该病的临床分型尚未达成共识，近年来多数学者主张分为两种类型［3，5，6，9，10，17，18］：I型很少见，其还原酶缺陷只限于红细胞内，耐受性好，不影响寿命，临床仅有紫绀发生，常被忽视。Ⅱ型最常见，占所有HM的10%～15%［19］，酶活性多小于正常的20%［10］，机体所有细胞均有NADHCytb5R缺陷，以持续性的、进行性的神经系统损害为特征，临床表现除紫绀外，还有精神发育迟缓、小头畸形、对称性手足徐动样的运动、斜视、角弓反张和肌张力增高，多于幼年期夭折，鲜有活至成年者［20］。目前，国内尚未见Ⅱ型HM的病例报道［3］。此外，有学者提出Ⅲ型的存在，还原酶缺乏在红细胞、血小板、淋巴细胞和粒细胞系统，临床上也只表现紫绀，但多数学者认为该型应归为I型［9，21］。
2.2 Cytb5缺陷所致的高铁血红蛋白血症
Hegesh和Kaftory报道了1例因Cytb5缺陷，临床上有高铁血红蛋白血症表现的病人。另有报道1例因Cytb5的基因突变，使其mRNA拼接异常，细胞内Cytb5缺乏所致高铁血红蛋白血症［22］。该病系常染色体隐性遗传性疾病，临床表现为慢性紫绀。
2.3 HbM症所致的高铁血红蛋白血症
此症为常染色体显性遗传，是由于珠蛋白分子结构异常导致MetHb还原障碍，形成高铁血红蛋白血症，而NADHCytb5R的活性正常。多有家族史，较罕见，仅发现杂合子，故高铁血红蛋白浓度一般不超过30%［2］。
HbM症共发现5种，其中4种HbM（包括HbMBoston、Iwate、Saskatoon及HydePark）其α或β肽链中的近端或远端的组氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚侧链与血红素的铁相结合，形成稳定的苯复合体，铁被氧化为三价铁。另有1种HbMMilwaukee（密尔沃基）［1］，系β肽链上第67位置上的缬氨酸为谷氨酸所替换，致使谷氨酸的γ羧基组与血红素的三价铁相联结，铁离子不易被还原，形成HbM的MetHb。HbM的MetHb无法借助红细胞内酶的作用而还原。HbM症纯合子多不能存活，杂合子临床多表现为持续性的紫绀，少数间歇发作。
2.4 不稳定Hb所致的高铁血红蛋白血症
不稳定Hb变异体对氧化剂的异常易感性致血液中MetHb的浓度升高，但不足以引起临床上的紫绀症状，溶血是其主要的表现。Hb苏黎世（Hb2H）β163组氨酸精氨酸就是不稳定Hb的例子。
3 遗传性高铁血红蛋白血症的诊断与鉴别诊断
自幼开始或突然出现灰蓝色的发绀，且发绀与呼吸困难不成比例，不能用心脏或肺部疾病解释，经氧疗而无效者，应考虑有高铁血红蛋白血症的可能性。抽出血液呈巧克力褐色［18］，在空气中振荡15 min后不变红色，但加入还原剂后即转为鲜红色，可初步诊断为高铁血红蛋白血症。在502～632 nm之间，MetHb有特殊吸收光谱，当其含量大于15%时，在632 nm处有一深色特殊吸光带，经加入几滴5%氰化钾溶液（氰化钾实验）后即见消失。先天性紫绀患者，尤其是有近亲婚史的应怀疑是酶缺陷型HM，可通过直接测定患者红细胞溶解液的NADHCytb5R活性得到证实。若MetHb水平升高，但NADHCytb5R的活性正常，要考虑获得性高铁血红蛋白血症。淀粉凝胶电泳分析有助于诊断HbM［19］。
鉴别诊断方面，小婴儿要除外紫绀型先天性心脏病，多伴有明显的缺氧表现及有关的体征，氧分压及血氧饱和度低，血液与空气混合后要转红［2］。而高铁血红蛋白血症患者氧分压及血氧饱和度可正常［10］。年长儿要除外硫化血红蛋白血症（sulfhemoglobinemia），是指硫磺分子与血红蛋白结合，其发病率更低，但临床症状较重，可用氰化钾实验鉴别。多数可以导致高铁血红蛋白血症的药物，尤其是磺胺类药物和非那西汀也可以引起硫化血红蛋白血症，确诊要用分光光度法或气相色谱法来测定硫化血红蛋白的含量。亚甲蓝或维生素C治疗无效，对症治疗为主，必要时可用换血疗法［23，24］。
4 遗传性高铁血红蛋白血症的治疗
NADHCytb5R缺陷及Cytb5缺陷所致的高铁血红蛋白血症患者除非为了改善紫绀的容貌，一般无须治疗。但新生儿期由于胎儿血红蛋白的存在、氧离曲线的左移及氧气离解困难等因素，可以导致动脉血氧含量的减低，所以MetHb最好维持在小于10%Hb总量［8］。每日口服维生素C ［10］ 或核黄素足以维持MetHb含量在5%以下［1］。当患者有症状（部分学者认为有症状且MetHb含量大于20%Hb总量［14］）或MetHb含量大于30%Hb总量，推荐静脉使用亚甲蓝（1～2 mg/kg），可迅速降低MetHb的浓度至正常水平，必要时1 h后重复上述剂量，紫绀消退后可改为3～5 mg/(kg·d)口服［25］。亚甲蓝无效时可选用高压氧、换血疗法或血液透析［2，14］。有临床病例证实，外科手术麻醉前静脉应用亚甲蓝1 mg/kg可以有效地降低MetHb的水平，从而避免手术期间低氧血症的发生［23］，但亦有学者对此结论提出异议［26，27］。目前，本病预后良好，但对Ⅱ型HM的进行性和弥漫性特点仍无对策［20］。
HbM症所致的高铁血红蛋白血症应用维生素C或亚甲蓝无效，杂合子预后较好，病人对运动的耐受力接近正常，其寿命与正常人无异，无须治疗［19］，但纯合子多不能存活。
不稳定Hb所致的高铁血红蛋白血症患者不接触氧化剂就可避免高铁血红蛋白血症，无需特殊治疗。
5 问题与展望
基于流行病学观察，有必要对HM在人群中的发病情况进行大规模调查。同其他遗传病一样，目前对HM尚无根治的办法，预防该病发生的首要环节在于防止有NADHCytb5R基因缺陷的胎儿降生，国外已成功开展对HM尤其Ⅱ型HM的产前基因诊断［9，20，28］。
HM的基因治疗也是一个令人感兴趣的课题。一方面，对人NADHCytb5R基因的治疗是理想目标：NADHCytb5R基因是典型的单拷贝基因，且目前发现的NADHCytb5R基因突变均位于编码区，不涉及调控区；细胞对NADHCytb5R表达量的要求不严格。但另一方面，对NADHCytb5R基因缺陷进行基因治疗又面临一个棘手的问题：NADHCytb5R在体内分布广泛，矫正部分细胞的NADHCytb5R基因缺陷难以奏效。
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遗传学进展范文5
新形势下如何加强法制宣传教育工作，是摆在我们普法人面前的重要课题，我们要以科学发展观为指导，对法制宣传教育工作的理念、目的和方式等进行了必要的审视与思考，以适应时代的发展需要。
一、法制宣传教育工作指导思想必须与时俱进
全民普法二十多年来，人民法律素质得到了很大提高，国家民主与法治进程取得了巨大进步。进入新世纪新阶段，必须确立与之相适应的法制宣传教育工作指导思想，做到与时俱进。一是树立正确的普法观念。普法工作是一项功在千秋，利在当代的伟大事业，其长期性、艰巨性和渐进性是不言面喻的，尤其是我们这样长期浸透在封建历史长河中的国家，更是如此。要牢固树立长期作战、吃苦耐劳、默默无闻、坚忍不拔的思想，克服一切可能的急功近利和悲观情绪，把功夫下在对广大群众的潜移默化和润物细无声上。二是树立科学的普法理念。要从侧重普及(来源：文秘站 ）法律知识，转到培养公民的法律意识、法治精神和法律信仰上来；要从侧重履行法律义务方面教育，转到增强公民积极的法律意识上来，尤其是要用现代法治理念教育引导公民的权利意识和义务观念；要从侧重法制教育的普及率，转到强化公民自觉自愿参加法治实践活动上来。
二、法制宣传教育工作形式必须不断创新
法制宣传教育工作的规律要求我们必须将普法活动有机地融入到公众物质生活和精神生活之中，使普法的单向灌输关系变为双向互动关系，因此，我们必须突破惯性思维，进一步创新法制宣传教育的形式，尤其要更加注重法治文化的熏陶。一是加大法制文艺的创作和演出。充分挖掘城市街道、社区民间文化资源，鼓励支持群众自编、自导、自演各具特色的法制文艺节目，让群众在日常文化活动中实实在在感受法律的存在。二是加强与现代媒体联手。法制宣传教育主管部门要全力利用影视、报刊、网络和广告载体等资源，以法制主题词句、动漫图片等形式开展法制宣传活动，还可以尝试市场化运做的方式，组建法制文化艺术传媒公司，编写拍摄播出法制文化艺术影视作品和组织舞台演出活动，编导有关法律与政治、法律与民生、法律与文化、法制史与社会发展等专题电视记录片，着力解决法制文化节的社会性、参与性。好的影视作品既可以产生社会效益，也可以产生经济效益，有了经济和社会效益，就可以使法制文化艺术的创作活动产生良性循环，就可以产生更多的有影响力的法制艺术影视作品。
遗传学进展范文6
关键词行为遗传学，抑郁，焦虑，行为偏差，双生子研究。
分类号 B845
1 情绪与行为问题的行为遗传学研究现状
行为遗传学是在遗传学、医学、心理学等学科基础上形成的一门交叉学科，结合微观的分子遗传学水平和宏观的社会行为水平的研究，探究在基因和环境的动态交互过程中人类复杂行为的形成机制。19世纪末至今，行为遗传学已跨入第3个世纪。从孟德尔单基因遗传定律到多基因系统与环境交互作用影响复杂的人类行为，从传统的计量遗传学研究到连锁、关联研究再到功能基因组学技术的应用，无论在思想体系还是研究方法上，行为遗传学都取得了突破性进展[1]。在情绪和行为问题的研究领域内，研究者在抑郁、行为等方面开始取得令人振奋的成果，同时也提出了更多的研究问题。
1.1焦虑障碍的行为遗传学研究
焦虑障碍是包括广泛性焦虑障碍、恐怖症、惊恐发作、创伤后应激障碍以及强迫症等在内的一大类情绪障碍。焦虑障碍是最常见的心理疾病之一，据国外研究报道，惊恐发作的终生患病率为3%，广泛性焦虑障碍为5%，特殊恐怖症为11%，社交恐怖症为13%，强迫症为3%[2]。焦虑障碍不仅直接地损害着个体的身心健康，而且可以导致酗酒、抑郁等问题。
目前，研究者认为焦虑障碍是遗传和环境两者互动的结果，但目前针对焦虑障碍的行为遗传学的具体研究结果还存在争议。家庭研究发现这类障碍具有家族相似性[3]。两项基于临床样本的双生子研究显示，遗传因素对焦虑发病有影响[4]；而另外两项基于一般人群的双生子研究则得到了相反的结论[5,6]；但是一项基于一般人群的大规模女性双生子研究结果似乎又偏向于支持遗传的影响[7]。针对儿童和青少年群体的双生子研究结果同样有不同倾向。例如，一项使用8~16岁双生子的研究支持共享环境的影响而不支持遗传因素的影响，而另一项使用3~18岁双生子的研究发现两者对社交焦虑都有影响。Bolton等对英国上千对双生子在4~6岁时的研究则发现，遗传对分离焦虑障碍、特殊恐怖症等早期焦虑障碍具有重要影响，两者病症的遗传影响显著大于环境因素的影响[8]。对于各种特定的焦虑障碍，各研究间仍然无法得到统一的结论。目前被认为与遗传有关的焦虑障碍包括惊恐发作、广泛性焦虑障碍、强迫症和创伤后应激障碍[9]。
焦虑与抑郁障碍的共病率高达60％，研究者倾向于认为两者在病因学上存在部分共因，例如相同的遗传易感性。分子水平的研究显示杏仁核－颞叶－前额叶皮层、单胺系统、应激－激素反应系统与焦虑和抑郁障碍有关。具体来说，从基因与环境互动的角度，研究者探讨了5-HT1A受体、五羟色胺转运蛋白（serotonin transporter, 5-HTT）、色胺酸羟化酶2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）基因的作用及影响这些基因表达的发展关键期。但总的来说，焦虑障碍的分子行为遗传学研究目前尚处于初期阶段[10]。有报道指出，5-HTT基因多态性与焦虑相关人格特质有关，大约可以解释总变异性的3%到4%，可以解释遗传差异的7%到9%[11]。
1.2抑郁的行为遗传学研究
在世界范围内，抑郁症是名列前五的致残和导致疾病负担的原因之一。预计到2010年，抑郁症将在全世界范围内成为第二大负担的疾病。在我国，随着社会的转型，国民经济的迅猛发展，抑郁症发病率有着逐年上升的趋势。特别值得注意的是，近年来不断发生青少年抑郁患者的自杀事件，不仅对家庭和社会造成了相当大的精神和物质损失，还形成非常消极的社会影响。科研人员正不断努力，试图了解影响抑郁症发病的各种因素，寻找有效的手段控制和治疗抑郁症。
行为遗传学研究专家Robert Plomin等综合7项家庭研究的结果显示抑郁症患者家庭成员的发病危险为9%，明显高于3%的基线水平，提示遗传因素在抑郁症发病中的重要作用。而运用双生子研究的方法也证实遗传因素在抑郁症发病中起到不可忽视的作用。一项基于住院患者的研究显示，同卵双生子的共病率为40%，显著高于异卵双生子的共病率11%[12]。在近期的两项基于住院患者的研究中，同卵双生和异卵双生的平均共病率分别为42%和20%[13]。对于轻、中度抑郁症，比较各研究的结果，似乎很难得到较确定的结论。但一些研究显示，遗传的影响程度与疾病的严重程度成正比，抑郁越严重，遗传因素的影响就越显著[13,14]。
现代分子生物学为行为遗传学研究提供了新的契机，许多研究者致力于将二者结合起来，并且已经取得了一些令人振奋的成果。例如，Caspi等考查了基因－环境交互作用的问题：面对同样的压力生活事件，为什么有些人会出现抑郁症状，而另外一些人则不会[15]。他们发现，5-HTT基因在压力性事件诱发抑郁的环节上具有调制作用。5-HTT基因在启动子区有短和长两种等位基因，具有短等位基因的个体面临压力性事件时，更容易出现抑郁症状、患上抑郁症甚至自杀。另一个与五羟色胺代谢有关的基因TPH基因被认为是与自杀行为和抑郁有关的主要候选基因之一[16,17]。
1.3青少年偏差行为的行为遗传学研究
发展心理学和社会心理学观点认为，青春期的个体正处于身体和心理发展的关键时期，经历性的萌发到成熟，正处于人生的转折点。这时期的个体常常面对学业、家庭关系、就业、人际交往等问题，承受较多压力和挫折。而青少年的社会适应功能和应对挫折的能力发展还不成熟，因此，青春期容易发生行为偏离。但越来越多的行为遗传学研究却显示，青少年偏差行为的发生也受遗传因素的影响。
结合分子遗传学的研究，Caspi等2002年的研究[18]发现儿童受虐待的生活经历与单胺氧化酶（MAO－A）基因的交互作用，结果表明那些幼时受到虐待并且携带编码低水平MAO－A基因型的儿童与那些虽然幼时受虐待但携带编码高水平MAO－A基因型的儿童比起来，前者的行为几乎是后者的两倍。
国外关于青少年焦虑、抑郁和偏差行为的行为遗传学研究正方兴未艾，还有很多具体问题有待进一步研究。与此同时，我们国家的研究则正在起步，建立我国的青少年行为遗传学研究的样本库，并开展相关研究具有特殊的学术价值和社会意义。
2 行为遗传学研究中双生子研究的价值与现状
2.1双生子研究方法的新进展
近年来，行为遗传学的研究方法，包括双生子研究方法都有了新的发展。2000年人类基因组全序列的公布与分子遗传学新技术的发展，大大推动了分子人类遗传学的研究，并增加了人们对基因产品及其在细胞水平上功能的理解，为研究基因和行为之间的关系提供了重要的机会。伦敦大学精神病学研究所于1994年建立包含16000对英国双生子被试的大规模纵向研究项目，开始重构量化行为遗传学的研究。2002年和2003年，Caspi等结合传统的心理学评估方法和候选基因技术进行研究，获得的研究成果更极大地鼓舞着研究者进一步探索微观分子水平和宏观社会行为水平间的联系[15,18]。
在过去的20年里，随着行为遗传学研究的发展，越来越多的研究者发现，在人类行为遗传学研究中微观层面的基因技术不再是主要困难，影响研究水平的关键因素回归到宏观层面的行为数据问题上。行为数据的来源、获取方式、客观性等成为目前行为遗传学研究首要考虑的问题。
自高尔顿在百年之前对天才的遗传因素进行研究以来，双生子设计――比较同卵双生子（MZ）和异卵双生子（DZ）在行为上的相似性，一直是行为遗传学量化研究中使用范围最广的研究方法。双生子在遗传与环境方面的异同可谓“天然实验设计”。近十几年来，双生子研究方法本身也取得了很大的进展。最初，研究者只是单纯利用双生子研究来定量估计遗传作用的大小，估计遗传度的方法也只是简单的相关系数法或方差分析法。随着统计学的发展，研究者不仅可以得到更可靠的遗传度估计值，还可将各种影响因素进一步分解，并且进一步探讨遗传度的年龄性别差异。另外，许多研究者还将双生子研究与其他类型研究结合起来，以获取更多的有用信息。如与收养研究结合起来，可以将环境因素进一步分解。近年来，结合新的分子遗传学技术后，双生子研究方法变得更加富有价值[19,20]。
行为遗传学在分子和环境水平的迅速发展使我们不再局限于研究遗传因素在多大程度上影响人类行为。研究人员现在可以进一步去探寻基因和环境如何影响行为的变化，探讨其中的连续、共变和异质问题，阐述先天与后天交互发展的问题。这些新发展对基因和环境在遗传、表型及环境中交互作用方面的研究提供了有利条件。
2.2国内外双生子库的发展状况
双生子库已经在北欧国家系统地建立起来，其他工业化国家（如，英国，美国，澳大利亚，意大利，荷兰等国）正在积极地开展相关工作[4]。丹麦于1950年建立了世界上最早的双生子库[21]。瑞典有世界上最大的双生子样本库，该库有近14万对双生子[22]。行为遗传学研究专家Robert Plomin教授在英国建立了世界上最有影响的双生子追踪研究样本库。美国有多个区域性的双生子库，明尼苏达双生子家庭研究项目（Minnesota Twin Family Project ，MTFS）是其中最著名的之一。在亚洲，目前见诸报道的有影响的双生子库是斯里兰卡双生子库[23]。国内近年来也开始开展相关工作。例如，近年青岛疾控中心在青岛地区建立了双生子发展促进协会，登记了青岛地区双生子并在一部分成人中开展了与疾病有关的研究[24]。
国外研究情况显示双生子库为解决一些边缘学科问题提供了非常有力的研究方法，成果产出非常显著。如，仅芬兰双生子库的相关研究已经发表了近400篇科研报告[25]。而在《中国期刊全文数据库》以“双生子”、“孪生子”、“双胞胎”为关键词检索到我国1979~2006年2月发表的中文报告累计163篇。从研究内容上看，国内双生子研究主要以生理发育和躯体疾病为主[26]，缺乏心理发展和精神健康方面的追踪性研究。这和我国的人口水平和科研需要很不相符合。此外，我国大陆人口已达13亿，研究统计显示我国绝大部分地区双生子的出生率在0.5%~0.9％[27]，我国的双生子资源非常丰富。因此，充分利用我国的人口优势结合我国独特的社会文化环境背景，建立一个基于人口学特点的双生子样本追踪数据库将对促进我国的人类行为遗传学研究发挥重要意义。
2.3我国青少年双生子研究的意义及中国科学院心理研究所青少年双生子库的建设
随着国际上行为遗传学的迅速发展，随着我国对心理健康问题的日益关注，建立我国行为遗传学研究的样本库，并深入开展心理健康的遗传与环境交互作用的研究已势在必行。
国际上，分子行为遗传学总体上还处于起步阶段，国内的相关研究基本处于空白状态。有关环境－基因交互作用的研究结果具有很高的价值，但相关的报道尚不充分。关于THP基因、5HT1、5HT2、5-HTT、MAO-A等候选基因与人类行为、环境之间相互作用的研究还有待进一步探究。而且现有的基因研究大多以欧美白种人为样本，其结果有待于在其他人种和社会文化环境中进一步证实。因此，建立中国的双生子样本库，并以此为基础，研究抑郁、焦虑和偏差行为的问题，不仅可以为国内相关社会问题的解决提供科研基础，而且为国际行为遗传学领域提供了基于黄种人和东方文化社会的宝贵资料。
青少年期是心理发展的关键阶段之一。以往研究发现青春期时个体的生理、认知和社会情绪会发生显著的变化，行为问题大量涌现[28]。以抑郁为例，青少年期是抑郁的性别差异产生的主要阶段，也是抑郁水平的曲线发展的重要阶段[29,30]，因此对探明抑郁的发生机制十分重要。现在研究发现青春期发动是有更多遗传基础的，它的出现将伴随着生理、内分泌及脑的共同变化。因此，这一时期为研究人类行为、认知和情绪的变化性与连续性提供了理想的契机。
值得指出的是，国外对青少年心理和行为的重要研究都采用了追踪研究方法。事实上，青少年的心理和行为随年龄不断发展变化并受生活变迁的影响，如果不进行多年的追踪考察不可能获得有价值的发现。然而，我国目前非常欠缺对青少年心理健康的追踪研究。由于文化社会背景的巨大差异，我们无法确定我国青少年心理健康发展的现象和机制与国外的研究结果是否相符。因此，有必要开展对青少年心理健康的追踪研究，探明一些重要问题，例如：我国青少年的抑郁随年龄是否也是曲线发展，拐点在什么年龄？我国抑郁的性别差异状况如何，在何时产生，主要机制如何？青少年行为的发展的环境和遗传交互作用如何体现？这些问题都有赖于我国本土的追踪研究，无法由其它研究替代回答。
中国科学院正建设行为遗传学研究平台，集中心理学家、神经生物学家、遗传学家、生物化学家、生理学家和药理学家的综合优势，对意识与思维的本质以及对神经系统疾病机理进行全面深入的研究。中国科学院心理研究所通过国际学术合作的方式组建了一支研究队伍，采用双生子研究方法开展有关青少年认知、情绪及偏差行为发展的行为遗传学研究，探索遗传和环境影响人类行为的机制。该项目葛小佳教授对青少年的情绪和行为问题进行了大量研究[28,30~38]，特别是青春期过渡对行为的和情绪问题的影响及其基因与环境互动[32]。该项目成员对儿童与青少年情绪特点与发展[39]、情绪与认知的关系[40~42]、情绪问题的心理测量[43]等方面也进行了一定研究。在此基础上形成一支研究队伍，致力于研究影响人类行为的遗传和环境因素。
目前，该项目已初步建立青少年双生子信息登记系统，已在北京地区登记400多对双胞胎，并确立了表型和基因型数据的收集方法。表型数据的收集主要采用心理测验。通过比较焦虑、抑郁和偏差行为及有关因素的多种测量工具，继而在中学进行试测，确定了一套适用于青少年的多角度的心理测验。为了建立最优的口腔细胞收集方案和DNA提取方案，开展了以DNA产率、DNA完整性和储存时间等作为衡量指标的预实验，比较了文献中介绍的几种常用方法，并结合该项目的实际情况加以改进，确定了一套行之有效的科学收集方法和技术。
该项目旨在建立我国青少年双生子库，结合心理学研究设计与分子行为遗传技术研究遗传和环境影响人类行为的机制。通过纵向研究，收集大规模双生子代表性样本的表型和基因型数据，分析遗传和环境资源的变化性和连续性，系统探讨焦虑、抑郁和偏差行为的环境影响和遗传作用，研究抑郁、焦虑和偏差行为的发展机制。为进一步理解人类情感、认知和行为的形成和发展机制提供重要的科研依据。
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The Advance of Behavioral Genetics Studies on Adolescent Anxiety, Depression and Deviant Behaviors
Chen Zhiyan1, Li Xinying 1, Yang Xiaodong 1, Ge Xiaojia1,2
(1 Adolescent Twin Study Group, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)
(2 Department of Human and Community Development, UC Davis，USA)
Abstract：Behavioral genetics researches on adolescent emotional and behavioral problems have shown that both genetic and enviormental influences on depression, anxiety and deviant behaviors. For the last two decades, the new advances of behavioral genetics methods have provided researchers better opportunities to elucidate the mechanisms of gene and enviornment interactions. It is also a opportune time for psychologists to be involved in the investiagtion of the effect of gene and enviornment interaction on psychological development. We reviewed the current status of related researches and discussed the significance of developing Chinese twin registry for carrying out behavioral genetics research on adolescent emotional and behavioral problems.
