作者：潘润存 单位：平凉医学高等专科学校
引起肿瘤的原因和机制至今尚未完全阐明，但大量、广泛的研究证明，肿瘤的发生是多种外因和内因共同作用的结果，其中免疫功能状态在肿瘤的发生、发展中起着十分重要的作用。肿瘤细胞在其发生、发展过程中，由于细胞基因突变等原因会表达一些新的抗原，这些新抗原可被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可通过固有免疫和适应性免疫发挥抗肿瘤作用。尽管如此，肿瘤仍可通过一种或多种方式逃避免疫系统的攻击或不能激发特异性抗肿瘤免疫。近年来，对肿瘤的发生发展和免疫逃逸的研究进展较快，本文就从肿瘤的发生与免疫逃逸的辨证医学观方面进行探讨，但愿对肿瘤的免疫逃逸及防治研究有一定的抛砖引玉作用。
1肿瘤发生和发展的辨证医学观
肿瘤发生与发展既是连续过程也是绝然不同的两个阶段，前者在人群中带有更明确的普遍性，而后者是癌变细胞经历不断选择的结果。研究表明，癌基因普遍存在于正常细胞内，可参与细胞生长代谢，在细胞中一般以非激活形式存在，细胞癌基因一旦被激活可引起细胞癌变［1］。在人的一生中人人都有基因突变和细胞癌变的可能，癌变现象在人体生长发育过程中无法避免。但是，只有极少数人患有临床肿瘤，这说明机体在致癌因素的作用下，可激活癌基因，诱导正常细胞发生癌变(外因)，但癌变细胞最终能否发展成为临床肿瘤，决非由癌基因及致癌因素决定的，而是由机体的免疫性决定的(内因)。也就是说外因是肿瘤发展变化的因素，内因是变化的依据，外因只有通过内因起作用，这就是肿瘤发生与发展的辨证关系。事实证明，正常机体每天有许多细胞可能发生基因突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，只有当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高，这主要是机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤发生后，机体可通过免疫效应发挥抗肿瘤作用。各种迹象表明，在肿瘤发育的漫长过程中，先天免疫和后天获得免疫总是有机会识别到肿瘤的存在，并产生了相应的反应，但这种反应的各个环节都不同程度上受到了影响或抑制，从而使肿瘤出现了免疫逃逸现象。只有当癌变细胞通过各种免疫“逃逸”方式逃避过人体免疫监视后才能逐渐发展，最终成为临床肿瘤。分析细胞从癌变到发展成临床肿瘤的过程，有肿瘤发生的前提和基础、肿瘤发生的诱发因素、肿瘤发展的制约因素。这些相关的外因都是肿瘤发生和发展必不可少的重要因素，但仔细分析它们之间的相互关系和各自对肿瘤发展的权重影响发现，前两者是人的一生中每个个体无法选择或无法逃避的，只有后者才是肿瘤发展的决定因素，所以，肿瘤可能是由于免疫系统的某种功能缺陷或减弱，最终使癌变细胞得以发展成为临床肿瘤。一般认为存在于机体内的肿瘤细胞总体积不超过1cm3时，肿瘤生物学治疗有可能发挥重要作用，无论是发生转移还是未转移、原发病灶还是继发病灶，免疫细胞或免疫分子的定向作用都能使其迅速找到肿瘤细胞发挥杀伤作用。当机体内肿瘤细胞的总体积大于1cm3时，免疫细胞或免疫分子的杀伤作用就很有限，必须借助手术或放疗等手段清除瘤体，再使用免疫疗法清扫残留癌细胞［2］。
2肿瘤免疫逃逸的原因与本质
肿瘤细胞在其发生、发展过程中，机体可通过固有免疫和适应性免疫抵抗肿瘤。但是肿瘤细胞仍可通过一种或多种方式逃避免疫系统的攻击或不能激发特异性抗肿瘤免疫，而形成了临床肿瘤。目前研究认为肿瘤出现免疫逃逸的主要机制有［1］:肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变、肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的低表达、肿瘤细胞的“漏逸”、肿瘤细胞抗原被“封闭”或“覆盖”、肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍、树突状细胞功能缺陷、T细胞信号传导缺陷，某些肿瘤缺乏共刺激信号、肿瘤细胞可诱导免疫细胞凋亡或自身抵抗凋亡，肿瘤抗原诱发免疫耐受、肿瘤细胞导致的免疫抑制等等。客观辨证的分析这些因素，可以看出肿瘤发生免疫逃逸的原因主要有三个方面，一是肿瘤抗原的问题(免疫识别困难)，如肿瘤抗原缺失、调变、低表达、被“封闭”或“覆盖”等，具有以上抗原变化的肿瘤细胞，机体就难以识别这样的肿瘤抗原。二是机体对肿瘤抗原发生免疫反应的过程中出现的问题(免疫反应障碍)，如树突状细胞功能缺陷，肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍，T细胞信号传导缺陷，某些肿瘤缺乏共刺激信号，从而使机体不能正常地发生免疫反应。三是机体对肿瘤发挥免疫效应时出现的问题(免疫效应有限)，正常细胞在发生癌变初期，由于抗原性弱，机体产生的免疫应答也弱，当癌细胞发展到肿瘤形成以后，即使机体产生了较强的免疫应答，但由于这些免疫应答的产物主要是一些免疫分子，对较大的肿瘤组织也难以清除，就象机体对多细胞寄生虫的免疫一样，大部分寄生虫在人体内寄生时，机体也产生免疫性，但这种免疫不能清除寄生虫，寄生虫能在人体内继续生长发育，形成带虫免疫。由此可见，肿瘤的免疫逃逸是肿瘤自身的因素和机体免疫作用的强弱两方面决定的。肿瘤细胞具有机体细胞的某些特性，决定了机体免疫系统的难识别性。另外，从机体的免疫现象可以看出，一般情况下，机体对单细胞生物产生的免疫应答可出现清除性免疫，而对多细胞的生物产生的免疫性较弱，难以形成清除性免疫。所以，机体对肿瘤的免疫性关键在癌变细胞初始出现阶段，当癌变细胞形成肿瘤以后就难以发挥清除性免疫。
3肿瘤免疫与肿瘤免疫逃逸的辨证关系
免疫系统具有识别并清除体内衰老、死亡、突变和癌变的细胞的功能，因此，机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，它们之间必定是一种相互对立和力量消长的辨证关系。按照辨证的逻辑思维，肿瘤免疫与肿瘤免疫逃逸的关系可表现为:①识别与反识别的关系。机体的免疫细胞通过识别肿瘤抗原，诱导机体产生抗肿瘤免疫，但肿瘤细胞通过抗原调变、MHCⅠ类抗原的低表达或缺失、肿瘤细胞的漏逸、肿瘤细胞抗原被"封闭"或"覆盖"等形式逃逸免疫细胞的识别。肿瘤细胞就好比一个国家的公民在内外因素的作用下发生变化而成为与人民为敌的人，这种人容易伪装，不易被人民发现，肿瘤抗原也是正常细胞基因突变的产物，不像外源性抗原，有较强的免疫原性，所以，不易被机体的免疫细胞识别，由此可见，肿瘤细胞就像"特务"一样容易逃逸机体的免疫监视。②作用与反作用的关系。机体的免疫系统主要通过获得性免疫发挥的有效抑制和杀伤肿瘤细胞的作用，减低肿瘤负荷，起到有效治疗肿瘤和预防肿瘤发展的作用。但肿瘤细胞通过释放一些抑制因子，抑制机体免疫反应的发生，从而减弱或抑制机体的抗肿瘤免疫。③“发展与限制”的关系。肿瘤细胞无限制的分裂，形成向周边生长趋势，也无时不在寻找机会向体内其他器官的转移。但机体也靠先天免疫发挥阻挡作用，有效阻止肿瘤生长及肿瘤在体内各器官的广泛转移，因此这种基础免疫能力的高低及维持能力可能决定了肿瘤生长和转移的速度和广泛程度。④“腐蚀与反腐蚀”的关系。肿瘤细胞通过减低表达识别信号分子、肿瘤局部释放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子等，颠覆正常的免疫活化与免疫耐受之间的平衡等，使人体免疫系统逐渐丧失肿瘤免疫作用，甚至演变成肿瘤进展的“帮凶”。#p#分页标题#e#
4预防肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗的对策及设想
传统的肿瘤治疗主要以手术、放疗和化疗等方法为主，但根据唯物辩证法理论，对肿瘤的防治应充分发挥机体自身(内因)的作用，利用免疫学方法研究肿瘤预防和治疗，将会开创人体细胞免疫自主抗癌的全新时代。近年来研究认为免疫疗法其疗效已在多种肿瘤的治疗中得到验证，并可多次、反复使用，对转移、多发性肿瘤有很好的缓解和控制作用。
4．1避免癌基因激活的因素不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式，所以要防止癌基因的激活是人们在生活过程中难以控制的，是不以人的意志为转移的。我们只有从大的方面加以注意，比如避免持久的不良情绪刺激，避免或减少服用导致癌基因激活的药物，避免某些致癌理化因素对人体的侵害等等。
4．2积极清除体内能诱发细胞癌变的生物因素病毒基因可转化正常细胞，诱导细胞癌变。所以，对能诱发肿瘤的病毒感染者，在感染早期或急性期要积极进行治疗，使之不要形成慢性感染或长期带病毒状态，从而减少这些病毒对机体正常细胞的长期刺激和作用，降低或消除细胞癌变的发生率。此外，目前已证实幽门螺杆菌感染与胃腺癌、胃粘膜相关性淋巴瘤有着密切的联系，世界卫生组织已将幽门螺杆菌列为第一类致癌因子，并明确为胃癌的危险因子，对人类健康构成严重的威胁。因此早期诊断幽门螺杆菌感染十分重要和必要。
4．3强化肿瘤抗原的免疫原性研究发现大多数肿瘤抗原的免疫原性较弱，容易逃避机体免疫系统对它的监视，故为免疫系统提供适当的生物佐剂以增强肿瘤抗原的提呈，成了构建肿瘤疫苗成败的关键。近年来，对肿瘤核酸疫苗免疫佐剂的实验研究取得了一定的进展，认为这些免疫佐剂(如氢氧化铝、脂多糖、BCG、分枝杆菌、短小棒状杆菌、双链多聚肌苷酸、胞苷酸、细胞因子等)能增强特异抗原的免疫原性或增强机体对抗原的反应性，作用在免疫反应的某个环节，增强肿瘤抗原所诱发的抗肿瘤免疫［3］。某些肿瘤细胞在IFN-γ的作用下，癌细胞MHCⅠ类抗原表达可增强，使免疫细胞的识别性能加强，从而提高机体的免疫应答。
4．4加强肿瘤疫苗的研究和应用肿瘤的免疫治疗作为传统手术、化学药物、放射治疗的辅助疗法，可清除少量的、播散的肿瘤细胞，其中，肿瘤疫苗有望突破肿瘤预防和治疗的新纪元。虽然肿瘤细胞自身所发生多种改变，导致了肿瘤免疫逃逸，但我们如能全面确认肿瘤免疫逃逸现象中那些丢失或过度表达的分子的种类和综合作用，就有望使肿瘤疫苗或其他肿瘤免疫治疗方法取得新的突破。尽管肿瘤来源于自身组织，但肿瘤细胞与正常细胞并不完全相同，癌细胞表面有一些被称为“肿瘤抗原”的蛋白，这些蛋白与正常细胞表达的蛋白不同，这些蛋白可被机体特异性免疫系统识别并引发免疫应答。尽管某些癌细胞可逃避免疫系统的监控而继续生长，但肿瘤抗原能引发免疫应答反应的事实为肿瘤的免疫治疗提供了可能，即肿瘤疫苗可刺激病人对肿瘤产生免疫应答，只是肿瘤疫苗不同于病原体疫苗，抗病原体疫苗是在病人接触病原体前预防疾病，而肿瘤疫苗不能预防癌症而是用于治疗癌症［4］。
4．5使用一些免疫增强剂或免疫调节剂，增强或调节机体杀伤肿瘤细胞的能力如IL-2、TNF、IFN、卡介苗、左旋咪唑、茯苓多糖、人参多糖等，可提高机体的免疫力，达到一定的预防肿瘤发生和发展的目的。
4．6“雷达+导弹”精确杀灭肿瘤细胞2008年美国天普大学RobertAWeinberg博士和斯坦福大学DietmarWSiemann博士等抗肿瘤领域的科学家们一起，从高速发展的细胞学和免疫学找到突破口，研究出CLS自体细胞靶向治疗技术，能系统杀灭肿瘤细胞，有效解决其转移和扩散，克服了手术放化疗三大传统治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”等弊端，是国际公认的有希望完全消灭肿瘤细胞的第四大新技术疗法。CLS生物靶向治疗技术临床治疗时，从患者的外周血中分离出单个核细胞，然后再培养出人体免疫系统的两种专门对付肿瘤细胞的专项功能细胞，即树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)，树突状细胞就像“雷达”，能够主动搜索、识别肿瘤细胞;细胞因子诱导的杀伤细胞就像“导弹”能精确杀伤肿瘤细胞，而不损伤任何正常组织，在有效地杀伤肿瘤细胞的同时也提升机体免疫力。然后回输到患者体内，有效杀灭肿瘤细胞的同时，修复、增强人体免疫系统，不给肿瘤细胞转移的机会。著名肿瘤专家Yamazaki博士做过一组关于CLS治疗和传统治疗的对照比较。研究表明:使用CLS治疗的美国肿瘤患者3年生存率为72%，未使用的为33%;5年生存率为67%，未使用的为22%。均取得了另人欣喜的效果。这种治疗方法是目前抗肿瘤免疫细胞活性最强的生物疗法，在肿瘤治疗方法中最活跃、最有发展前景的。
4．7其他如检测机体的抗癌基因，早期发现某些个体抑癌基因的缺失(如P53、P16、NF1、NF2、MTS等)，人为地给正常机体预先导入某些缺失的抑癌基因，从而抑制细胞转化和肿瘤发生。检测机体的免疫功能，对免疫缺陷者予以纠正。检测肿瘤免疫学标志物，提高肿瘤早期诊断率，应用肿瘤标志物免疫检测技术，对高危人群进行普查和对可疑肿瘤患者进行动态观察，对肿瘤的早期诊断有很重要的意义。
