摘要：目的探讨舒尼替尼致急性药物性肝损伤的药物治疗及药学监护的方法，提高临床药师药学监护能力。方法临床药师对1例患者服用舒尼替尼后出现急性肝损伤的病例进行分析和讨论，对肝损伤进行分型及严重程度判断，协助医师制订治疗措施。结果医师采纳临床药师的意见和建议，患者肝损伤逐渐好转。结论临床药师通过与医师协作，对患者实施个体化药学治疗，保证了患者用药安全、有效，提高了药学监护水平。
关键词：舒尼替尼；药物性肝损伤；药学监护；临床药师
药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是指人体使用一定剂量药物后，由于药物本身或其代谢产物所引起的不同程度肝损伤[1]，急性肝损伤最为常见，也可表现为慢性肝损伤，严重时可致肝衰竭甚至死亡[2]。迄今DILI仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体、干细胞因子受体等，使肿瘤细胞失去分裂、生长能力[3]。舒尼替尼属第一代FMS样酪氨酸激酶(FMS-liketyrosinekinase3，FLT3)抑制剂。FLT3是急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)最常见的突变基因，FLT3突变阳性是AML的独立预后因素。FLT3突变阳性导致高白细胞数/原始细胞数、低诱导缓解率、低无病生存率、低总生存率[4]等，FLT3抑制剂是FLT3突变阳性的有效治疗靶标。FLT3突变阳性患者需长期舒尼替尼维持治疗，其主要不良反应为手足综合征、高血压、骨髓抑制、心脏毒性、肝毒性等[5-6]。2010年FDA已要求增加舒尼替尼肝毒性的黑框警告[7]。本研究通过1例AML患者服用舒尼替尼后出现DILI的药学监护与干预，为DILI的药学监护、药师介入药物治疗提供方法和思路。
1病例概况
1.1患者基本情况
患者，女，22岁，2016年4月诊断为骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)，予地西他滨30mgd1-3+去甲氧柔红霉素(IA)5mgd4-7+阿糖胞苷15mgq12hd4~8]。2016年5月26日考虑MDS转急性髓系白血病(M2)。之后分别行地西他滨+IA及地西他滨5d单药化疗。此后患者自行停止化疗，等待移植。2017年6月疾病进展予地西他滨+IA化疗。2017年7月予HAA化疗(具体不详)。2017年12月6日骨髓示原始细胞占90%，考虑肿瘤进展，予HAA化疗：高三尖杉酯碱2mgd1~5+阿柔比星20mgd1~3，10mgd4~7+阿糖胞苷50mgq12hd1~7。化疗后患者重度粒缺伴肺部感染，反复发热，少许咳嗽咳痰，无腹痛腹泻等。体格检查：血压105/62mmHg，心率70次/分，白细胞计数3.8×109•L1，中性粒细胞0.1×109•L1↓，淋巴细胞3.5×109•L1↓，血红蛋白80g•L1↓，血小板计数102×109•L1↓。入院诊断急性髓系白血病(M2，MDS转化，FLT3-IID阳性)，肺部感染。
1.2治疗经过
患者化疗后重度粒细胞缺乏症伴肺部感染，予予注射用美罗培南联合卡泊芬净注射液抗感染。入院后血小板计数5×109•L1↓，伴皮肤黏膜出血，予卡络磺钠氯化钠注射液80mg•d1静滴改善出血。2018年1月9日(d12)白细胞计数95.4×109•L1↑，中性粒细胞0.5×109•L1↓，淋巴细胞93.5×109•L1↑。患者疾病未缓解，加用注射用高三尖杉酯碱2mg静滴化疗。1月10日(d13)患者白细胞仍复制迅速，考虑患者FLT3/ITD突变阳性(高危)，1月11日(d14)给予自备苹果酸舒尼替尼胶囊50mg•d1，同时地西他滨注射液25mg静滴化疗。患者当天出现上腹较显著的全腹部疼痛，伴恶心呕吐数次，呕吐物为胃内容物，及时予甲氧氯普胺注射液10mg肌注，之后症状缓解。1月12日(d15)患者稍感乏力，B超示肝胆胰脾肾未见明显异常。生化指标：ALT1655U•L1↑，总胆红素(TB)34.7μmol•L1↑，直接胆红素(DB)20.5μmol•L1↑，白蛋白38.5g•L1↓，C反应蛋白(Creactiveprotein，CRP)21.1mg•L1↑，INR1.06等，提示肝功能异常。停用舒尼替尼，予异甘草酸镁注射液200mg•d1、乙酰半胱氨酸注射液4.0g•d1静滴保肝降酶。1月19日(d22)患者肝功能明显好转，但考虑原发疾病未控制，再次给予舒尼替尼胶囊12.5mg•d1。1月23日(d26)患者白细胞仍持续升高(14.1×109•L1↑)，肝功能恢复正常，为有效控制原发病，增加舒尼替尼胶囊剂量至25mg•d1，之后肝功能恢复正常，血象也逐渐恢复正常(2月6日：白细胞计数6.9×109•L1)，结果见表1。
2讨论
2.1舒尼替尼致DILI的判定依据
因缺乏特异性诊断标志物，目前DILI的诊断仍为排他性诊断：①结合患者病史及影像学检查，排除病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管闭塞性疾病及其他肝脏系统疾病。虽严重感染可致肝毒性，但目前患者感染较轻，可排除感染因素，依据《药物性肝损伤诊治指南(2017)》[8]及RUCAM评估表[9]，本次不良反应考虑为药物性因素(RUCAM=10分，极有可能)。②患者使用舒尼替尼与肝损伤发生有合理时间关系：首次用药后出现肝损伤的潜伏期在5~90d内，停药几天后临床表现消失而转氨酶1周内下降>50%[10]，即可说明有时间相关性。患者使用舒尼替尼前肝功能各项指标正常，服药当天患者出现全腹部疼痛伴恶心呕吐。因患者既往使用过地西他滨且均无明显不适，排除地西他滨引起的消化道不适，舒尼替尼引起消化道反应不能排除，但考虑舒尼替尼有肝毒性的黑色警告，且多数患者发生急性DILI可有上腹不适、恶心呕吐等症状[8]，药师考虑是否可能发生肝损伤，建议监测肝功能、白蛋白和凝血功能等指标(医师采纳)。服药1d后ALT高达1655U•L1，停用舒尼替尼同时保肝降酶，停药5d后ALT下降幅度>80%。③符合舒尼替尼已知不良反应：舒尼替尼肝损伤症状包括高转氨酶血症、血胆红素升高、肝衰竭等。在1项III期临床试验中服用舒尼替尼的1%~3%患者发生3/4级转氨酶或胆红素升高，0.3%发生肝衰竭[11]。④排除其他药物引起DILI：在肝损伤发生之前90d内可引起DILI的药物包括美罗培南、泮托拉唑、卡泊芬净、阿柔比星、阿糖胞苷。国外6154例大样本研究显示美罗培南致5.20%患者ALT升高[12]。泮托拉唑致肝毒性较罕见，目前仅有个案报道其可致急性肝损伤[13]。卡泊芬净可引起短暂和无症状的血清氨基转移酶升高，个别病例报道卡泊芬净可致急性肝损伤，但尚无明确的证据显示临床上可致急性肝损伤[14]。1项II期临床试验显示98例患者使用阿柔比星后出现中度肝毒性(2%)[15]。高剂量(1~3g)阿糖胞苷治疗时，有25%~50%发生肝损伤伴酶升高，胆汁滞留和胆红素增加，少见肝静脉栓塞。以上药物患者均既往使用过，且未发生明显肝脏相关不良反应，其中患者使用低剂量阿糖胞苷(100mg)，出现肝损伤后其他药物均未停用，由此均可排除。
2.2DILI的治疗对策
DILI首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，并予保肝降酶。国际医学组织理事会(CIOMS)[16]及我国肝衰竭指南[17]基于受损靶细胞类型将其分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。患者使用舒尼替尼后ALT高达1655U•L1=41.38ULN≥3倍ULN，且ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数(R)=12.1≥5，但血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil=1.51<2.5ULN，且INR=1.02<1.5，因此本例DILI为“急性药物性肝细胞损伤型(R=12.1)，RUCAM10分(极有可能)，严重程度1级(轻度肝损伤)”。本例DILI符合药物停药指征[18]，因此建议暂停舒尼替尼。DILI应根据临床类型选用适当药物。指南推荐炎症较重的轻-中度肝细胞损伤型可用双环醇或甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等)。异甘草酸镁用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞或混合型DILI(推荐级别1A)，促进肝细胞增殖[19]。全国多中心II/III期临床试验证实，异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的DILI效果更优，安全性更高，可缩短肝脏损伤病程[20]。急性肝损伤时联合不同作用机制和靶点的药物，可更好发挥保肝作用，如甘草类制剂联合抗氧化剂，不仅减少炎症因子持续产生，避免肝损伤加重，而且中和已产生炎症因子，减轻已造成损害。该患者属轻度肝细胞损伤型，但ALT明显升高，炎症较重。临床药师结合患者病情建议及时停用舒尼替尼，同时给予异甘草酸镁注射液200mg•d1联合乙酰半胱氨酸注射液0.4g•d1保肝降酶治疗，定期检查肝功能。药师干预后，患者肝功能在5d内ALT下降幅度>80%，TBil、GGT等均恢复正常。
2.3舒尼替尼剂量调整
首次给予舒尼替尼50mg•d1后，患者出现ALT升高，因急性DILI大多预后良好，及时停用舒尼替尼且保肝降酶治疗后，患者肝功能逐渐恢复正常。患者是FLT3突变阳性AML(高危)，此类患者白细胞增殖旺盛，复发率高，总生存率短[21]。综合考虑该患者使用舒尼替尼利大于弊，不建议永久停用舒尼替尼，需个体化调整剂量。关于舒尼替尼治疗难治性AML的I期临床试验中，首先予舒尼替尼50mg•d1，未观察到剂量限制性毒性，期间主要发生2级不良反应如水肿，疲劳和口腔溃疡等。之后增加剂量至75mg•d1，观察到4级不良反应如高血压和心力衰竭，因此本次临床试验不推荐75mg•d1，推荐剂量为50mg•d1[22]，且期间未发生肝损伤。关于60岁以上FLT3突变型AML患者的I/II临床试验中，舒尼替尼联合标准“7+3”化疗方案(阿糖胞苷+柔红霉素)进行维持治疗时，首先每化疗周期给予25mg•d1舒尼替尼，如未发生严重不良反应，可将舒尼替尼剂量增加至50mg•d1，如出现≥2个剂量限制性毒性，舒尼替尼剂量仍为25mg•d1，然后维持治疗2年，本临床试验无患者使用50mg•d1。结果提示25mg•d1舒尼替尼维持治疗方案患者耐受性良好[23]，主要不良反应是手足综合征，血液毒性，胃肠道反应，高血压，感染等，未发现肝损伤。因此患者肝功能恢复正常后，予低剂量舒尼替尼12.5mg•d1，重点观察消化道症状及监测肝功能、凝血功能等。结果显示患者再次使用舒尼替尼后，肝功能无异常。但患者白细胞仍增殖迅速，为控制原发疾病，予舒尼替尼25mg•d1，复查肝功能正常且白细胞得到有效控制。如患者再次出现3/4级严重肝毒性，需终身停用舒尼替尼，并更换其他FLT3抑制剂如索拉非尼、米哚妥林。在临床药学监护中，建议首先给予小剂量舒尼替尼25mg•d1，如患者可耐受，根据患者疾病对药物应答，以12.5mg为梯度单位逐步增减剂量，关注胃肠道反应，定期监测肝功能。除关注舒尼替尼肝毒性之外，还需监护其他常见不良反应，如手足综合征、高血压、蛋白尿、心脏毒性等，并做好患者用药宣教。临床药师还需关注药物、食物与舒尼替尼之间的相互作用。舒尼替尼主要在肝脏内氧化分解，产生主要活性代谢物经CYP3A4代谢，后经粪便排出。临床药师重点关注对CYP3A4有影响的药物，如CYP3A4诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平等和抑制剂酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、甲硝唑、环孢素等，如需联用应告知医师，权衡利弊后应用或对药物用量进行个体化调整。临床药师还需告知患者避免进食对CYP3A4有抑制作用的食品(如葡萄柚等)。综上所述，临床药师通过本次重点病例监护和干预，应从以下3方面为临床提供全面的药学监护及更专业的药学服务：①介入临床治疗计划制订，前沿药物使用前临床药师需及时、全面汇总药物信息，提供合理循证建议，优化治疗方案；②提醒临床做好预防、及时做好药学监护：如药品说明书有药物肝毒性警告、禁忌且注明防治措施的，临床药师需及时提醒临床做好预防和开展药学监护；③重点关注药物相互作用，做好提醒及患者宣教工作。
作者:郑蓓 张美玲 冯频频 李功华 单位:浙江省立同德医院药学部