【摘要】华法林是双香豆素衍生物，临床实践中常用抗凝血剂，用于防治各种血栓栓塞性疾病。1例脑梗塞合并多种基础疾病患者，有房颤史，入院后给予改善脑组织血液循环及能量代谢、抗凝、营养神经细胞、降脂稳斑、控制血压、护胃等药物治疗，但INR值一直未达标，华法林剂量已达5.625mg。对患者进行VKORC1和CYP2C9基因检测，运用多元线性回归分析法(MRA)和最大后验贝叶斯法(MAPB)预测华法林的日剂量分别是2.43mg和9.8mg。考虑患者在抗凝治疗期间已出现两次尿隐血，临床药师建议停用华法林改用达比加群酯。该案例根据基因检测结果运用不同模型综合考虑各种因素，为华法林患者制定了个体化给药方案，提供理想抗凝效果，减少出血和栓塞等不良反应。
【关键词】华法林;基因检测;多元线性回归分析法;最大后验贝叶斯法;个体化给药;药学监护
华法林是迄今为止使用最多的口服抗凝血剂量，通过抑制肝脏环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K(VitK)无法转化为有活性的还原型VitK，阻止VitK的循环应用并干扰各VitK依赖性凝血因子的羧化，从而达到抗凝作用，防治各种血栓栓塞性疾病［1］。治疗窗窄、剂量变异性大、基因多态性、与其他药物及食物相互作用等原因，导致华法林在临床治疗率偏低。平衡获益和风险、判断异常的国际标准化比值(INR)、制定个体化给药方案，均是华法林研究的热点问题［2］。本文讨论1例脑梗塞合并多种基础疾病老年患者使用华法林的用药监护，分析华法林疗效个体差异的原因，探索临床药师参与制定个体化给药方案的工作模式。
1病例摘要
患者，男，82岁，2018年11月因“右侧肢体乏力3个月余”收治入院。患者于3个月前右侧肢体乏力、不能活动和言语，尿失禁，诊断为大面积多发性脑梗死、帕金森综合征，有高血压病史，每天服用酒石酸美托洛尔片25mg，血压控制不明，有高血压性心脏病、心房颤动，无系统治疗。患者入院时神志清，右肢乏力，活动不利，语言不利，咳嗽咳痰，痰白量少，饮水呛咳，无发热恶寒，无头晕头痛，无胸闷心悸，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，留置胃管，注食注药，睡眠一般，二便失禁。体征示T36.8℃，P84次/min，R20次/min，BP124/60mmHg。患者呼吸平顺，双瞳孔等大等圆，光反射正常，伸舌稍可配合，不能伸出口外，右侧鼻唇沟稍浅，留置胃管，咽反射减弱，余颅神经检查(－)。颈软，无抵抗。四肢肌张力铅管样增高，左侧肢体肌力III级，右侧肢体肌力0级。共济运动检查无法配合。双侧膝反射(+)，双侧跟腱反射(+++)。右巴氏征(+)，左巴氏征(－)。脑膜刺激征(－)。双侧肢体浅感觉检查无法配合。结合2018年8月头颅MR、2018年9月头颅CT及颈动脉彩超和心电图结果，入院诊断为①大脑动脉的闭塞或狭窄引起的脑梗死;②帕金森综合征;③高血压3级很高危组;④高血压性心脏病，心房颤动，心功能Ⅲ级。
2药学监护
2．1华法林治疗
患者高龄，入院检查提示脑梗塞，给予改善脑组织血液循环及能量代谢、营养神经细胞、降脂稳斑、控制血压、护胃等药物治疗，并予中医中药等治疗促进康复。12月12日大便常规提示隐血，中段尿培养提示奇异变形杆菌。2019年1月2日示无大便隐血，考虑患者合并房颤，加用华法林钠片进行抗凝治疗，初始剂量为2.5mgqd，同时监测INR。1月16日INR为1.13，华法林片剂量调整为3.75mgqd。1月25日INR为1.39。1月27日尿隐血、大便隐血弱阳性。1月28日华法林片剂量调整为5mgqd。2月15日INR为1.72。2月16日尿隐血弱阳性。3月1日INR为1．1，华法林片剂量调整为5.625mgqd。3月5日INR为1.78。患者服用华法林剂量及其INR值如图1所示。
2．2个体化给药
患者服用华法林已超两月，剂量是初始剂量的两倍以上，但INR值没有显著增加，仍低于2。临床药师建议进行华法林相关基因检测。华法林主要由肝脏CYP酶代谢，其中CYP2C9多态性显著影响华法林的代谢、剂量和抗凝作用，而CYP2C9×3在亚洲人突变率达1.7%～5%。同时，华法林可抑制VKORC1的活性，阻碍VitK从环氧化物向氢醌的转化，进而阻断凝血因子的活化，发挥抗凝作用。检测结果显示该患者CYP2C9×3(1075A＞C)基因型为野生纯合型(AA)，提示该酶活性高，华法林在体内代谢正常，蓄积风险较小。VKORC1(1639G＞A)基因型为突变纯合型(AA)，提示该酶表达水平下降，VitK循环受限，对华法林敏感性增强，提示应减少华法林的使用剂量。根据国际华法林药物基因组协会(IWPC)公式，参考患者的年龄、身高、体重、基因多态性及联合用药，计算出患者每周服用华法林总剂量为17mg，约2.43mg/d。运用WarfarinDosingCalculator(WDC)计算个体参数，预测该患者目标INR为2～3时的华法林剂量为9.8mg/d。然而，该患者实际服用剂量已达IWPC推荐剂量的两倍，但仍远小于WDC推荐剂量，其INR值一直低于2，期间还出现两次尿隐血和大便隐血。对此，临床药师不建议继续加量使用华法林，而改用达比加群酯胶囊110mgbid进行抗凝治疗。患者改服达比加群酯一天后其凝血酶原时间(PT)已达32s，随访观察显示症状平稳，凝血功能正常，全身粘膜和皮肤无出血点。
3分析与讨论
华法林的剂量－效应关系存有很大的个体差异，直接影响其有效性和安全性，临床常用INR值调整华法林的剂量，一般需维持在2～3之间。其中主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入2个瓣膜的患者其INR目标则为2.5～3.5。当INR值过高出血风险增加，反之血栓风险增加［3］。受年龄、体重、遗传因素(基因多态性)、食物和环境等因素影响，华法林的药效学－药动学个体间差异大，通过运用定量药理学建立预测模型，计算华法林个体化的给药剂量，能减少患者出血或栓塞的风险。目前使用最为广泛的是Gage等学者和IWPC运用多元线性回归分析法(MRA)所建立的模型［4］。该方法基于患者的种族、年龄、身高、体重(体表面积)、基因多态性以及是否联合使用酶诱导剂或胺碘酮，测算每周使用华法林的总剂量，计算简便。但MRA并未考虑个体间的变异，难以充分利用患者INR值调整剂量，也无法估算出非稳态时华法林的剂量及INR水平。通过IWPC提供的公式计算该患者每周服用华法林总剂量为17mg，约2.43mg/d，与实际服用剂量已达推荐剂量的两倍多不符，而且INR值一直未达标。显然IWPC不适合该患者。研究［5－6］显示，对于非线性因素，尤其在华法林低剂量(＜1.5mg/d)和高剂量(＞7mg/d)人群，MRA预测效果往往欠佳。与MRA不同，最大后验贝叶斯法(MAPB)基于华法林的群体药动学－药效学模型，综合患者的特征信息及INR监测值制订个体化给药方案。该模型既利用了未达稳态的INR值，也根据PK/PD原理进行INR或剂量的相互推算［7－8］。WDC是Ham-berg等利用JAVA语言运用MAPB原理开发的软件［9］。使用WDC，计算个体参数，预测该患者目标INR为2～3时的华法林剂量为9.8mg/d。但综合考虑患者在INR值未达标情况下已有两次尿隐血，以防出现严重出血，临床药师建议使用半衰期较短、不用常规监测凝血功能、不需常规调整剂量、受食物影响较少、安全系数较高的达比加群酯。华法林的吸收、转运、代谢受遗传和环境等因素影响，但CYP2C9和VKORC1的基因多态性仅能解释30%～60%的华法林个体差异［10］。凝血因子的基因突变、先天性华法林抵抗均是造成个体差异的重要原因。近年，高龄已确定是华法林导致出血的独立危险因素。报告［11］表明，对于60岁以上老人，每增加10岁，华法林剂量应减少8%，否则出血风险将增加。通过上述案例分析，可以看出临床药师发挥专业优势，参与临床个体化给药方案制定，并协助管理华法林患者，能提供理想的抗凝效果，减少出血、栓塞等不良反应的发生，促进合理用药。
作者:刘若轩 冯丽娟 邓志军 单位:广州市中医医院