【摘要】静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）是妇产科疾病诊疗过程中常见的并发症，易发生于孕产妇、妇科手术的围手术期和恶性肿瘤患者，对患者的预后造成严重不良影响。本文结合国内外最新研究和指南，从VTE的病因、发病机制和高危因素出发，详细介绍了妇科围手术期和恶性肿瘤患者的VTE防治策略，同时也对妊娠期和产褥期的抗凝问题作出详细阐述，并介绍了妇产科常用的抗凝治疗药物。借此提示临床医师在诊疗实践中应重视妇产科疾病的抗凝问题。
【关键词】抗凝治疗；静脉血栓栓塞；深静脉血栓形成；肺栓塞；肿瘤抗凝；孕期抗凝
静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）是妇产科疾病诊疗过程中常见的严重并发症，进展迅速、病死率高。VTE易发生于妇科手术的围手术期和恶性肿瘤患者，可对患者预后造成不良影响。妊娠也是VTE发生的高危因素，全球孕产妇死亡原因中VTE的占比呈增高趋势。因此，妇产科医师在诊疗过程中，应该更加重视抗凝问题，做到VTE的早预防、早诊断、早治疗。
1VTE的病因与发生机制
VTE包括深静脉血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）。Virchow三要素（血液瘀滞、血管内皮损伤、血液高凝状态）是经典的血栓形成理论，常同时发生于妇产科患者，故此类患者VTE发病率较一般人群更高。与妇产科相关的其他VTE高危因素，包括肥胖、恶性肿瘤、盆腹腔手术、妊娠、子痫前期、感染、出血、高龄、遗传因素、既往VTE病史，以及口服避孕药等［1］。正常情况下，静脉管壁上有很多静脉瓣，可防止血液逆流。下肢浅、深静脉系统都有静脉瓣，瓣膜基底附着于静脉壁，有瓣膜袋存在，此处血液流速减慢，是常见的血栓形成部位。血栓形成初期为少量血小板沉积，随后由成层的血小板、纤维蛋白和白细胞形成机化的白血栓。白血栓牢固黏附于静脉壁，顺静脉血流方向聚集、增大，当其与对侧静脉壁贴合并堵塞静脉管腔后，就会导致血栓向反方向逆行增大。
2妇科VTE的防治
2．1妇科围手术期的VTE
妇科手术患者在麻醉后下肢肌肉松弛，血流速度减慢。围手术期由于患者血流速度减慢、血液成分改变，以及术后制动等原因易导致血栓形成。阴式手术时，患者取膀胱截石位，若两腿摆放位置不当、手术时间较长、腘窝处未放置软垫，导致下肢静脉受压等情况时易造成血流不畅，静脉壁受损伤。大型手术时间长，术中失血量多引起血容量不足，以及围手术期患者应激性血小板数量增高等，均可造成血液浓缩状态。手术引起的大量组织破坏，激活凝血因子并释放凝血酶，可使外源性凝血途径活化。当行盆腔淋巴结清扫等大型手术时，易使髂血管壁和周围组织发生损伤而导致髂静脉血栓形成。加之术后长时间卧床、腹胀、肠麻痹使髂静脉和下腔静脉回流受阻，患者发生血液瘀滞而造成高凝状态。据来自美国的报道，接受大规模妇科手术的患者若未接受静脉血栓预防性治疗，其发生DVT的绝对风险为17％～40％［2］。
2．2妇科恶性肿瘤的VTE
恶性肿瘤与VTE之间存在密切关系。妇科恶性肿瘤患者，因其本身处于高凝状态，可发生慢性播散性血管内凝血，加之患者多为高龄且大部分需接受长时间的盆腹腔手术，所以发生VTE的风险较大。此外，肿瘤往往压迫盆腔脉管系统，手术中淋巴结清扫也可能造成静脉壁损伤，且化学治疗药物亦会增加血栓的发生风险。体外实验显示，肿瘤组织和培养的癌细胞均可释放凝血活酶样物质，导致血栓形成；肿瘤组织坏死也可导致细胞内凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物质释放［3］。当妇科恶性肿瘤患者发生VTE时，其死亡率相应增高。晚期卵巢癌和外阴癌术后患者的DVT发生率可达45％［4］。PE也是术后死亡的主要原因之一。即使接受了预防血栓的抗凝治疗，卵巢癌患者术后VTE发生率也高达13．2％，并且VTE使卵巢癌患者的死亡率增高了2．3倍［5］。研究［6］结果表明，卵巢癌患者的肿瘤细胞向腹水中释放携带有组织因子的细胞微囊泡，可能导致卵巢癌患者处于高凝状态。一项针对子宫内膜癌患者的研究［7］发现，年龄＞65岁的患者在明确诊断后6个月内VTE的发生率为8．1％，死亡率较非VTE患者增高1．5倍。近期另一项针对加拿大422例子宫内膜癌患者的回顾性研究［8］结果显示，术后VTE的总体发生率为6．16％，术后60d内VTE发生率为0．70％；非子宫内膜样组织病理类型，Ⅲ、Ⅳ期疾病分期，腹式手术和高龄是VTE相关的危险因素；子宫内膜癌伴有VTE患者的死亡风险为非VTE患者的2．2倍。因此，妇科恶性肿瘤患者围手术期接受VTE预防性治疗极为必要。一项2021年的纳入4970例患者的系统综述研究［9］结果显示，应用梯度压力弹力袜加低分子肝素在预防妇科肿瘤术后VTE方面效果极佳，且术后出血量无显著增多。
2．3妇科相关VTE的预防
应积极预防妇科围手术期和恶性肿瘤患者的血栓形成，防大于治。预防措施如下。①术前详细询问病史，了解有无个人或家族VTE病史和其他诱发血栓形成的高危因素。②术前积极纠正贫血、脱水，控制心脏病、高血压、糖尿病等基础疾病。③手术时注意体位保护，避免患者下肢受压，尤其对于采取截石位和头高脚低位的患者。手术操作应谨慎仔细，避免不必要的组织损伤。④围手术期保持水、电解质平衡，及时纠正脱水。术后鼓励患者勤翻身，做足底伸屈运动，尽早下床活动。⑤如患者有高危因素则可予梯度压力弹力袜或使用可充气泵，使下肢间歇受压，加强腓肠肌舒缩运动，从而加速静脉血回流以预防血栓形成。并根据术后情况使用预防剂量的抗凝药物，但要注意术后伤口愈合和出血量情况。
3产科VTE的防治
3．1妊娠期和产褥期的VTE
妊娠期VTE发病率是非妊娠期的4倍［10］。妊娠期，母体为了适应分娩，防止产后出血，血液中凝血系统与抗凝系统均发生相应的生理性改变，致使凝血功能亢进，凝血因子释放增加，特别是在孕晚期更为明显。孕妇的血浆纤维蛋白原水平较非妊娠期妇女升高50％，约为4～5g／L［11］。同时，孕妇的纤溶系统受到抑制，纤溶酶原抑制物释放增加，纤溶活性降低。这些生理性改变使孕妇血液处于高凝状态。此外，妊娠期血容量增加，静脉扩张，增大的妊娠子宫压迫下腔静脉使血液回流受阻。若合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等孕期并发症，则更易引起血管痉挛、管腔狭窄、管壁损伤，造成组织缺血、缺氧，释放组织因子而促进凝血。在我国，产妇有“坐月子”的产后风俗，一定程度上限制了产褥期的运动，可能会进一步增加产褥期血栓发生风险。若并发产褥期感染可进一步增加血栓形成的潜在风险。抗凝血酶（AT－Ⅲ）缺陷、蛋白C（PC）缺陷、蛋白S（PS）缺陷和凝血因子Ⅴ莱顿突变等是遗传性易栓症的主要病因，孕妇抗磷脂抗体（APL）或狼疮抗凝物（LA）阳性属获得性血栓形成因素，均可增加妊娠期或产褥期发生静脉血栓的风险。与妊娠有关的PE发病率为0．09‰～0．70‰，大约30％继发于DVT［12］。据报道，发展中国家孕产妇死亡原因中VTE占比约为2．0％；而发达国家为14．9％［13］。随着我国经济发展和“二孩政策”的全面开放，高龄、肥胖孕产妇不断增多，相关代谢疾病的发生率也随之增高；同时，辅助生殖技术逐渐普及，以上均为导致我国孕产妇VTE发生率增高的原因［10，14］。
3．2产科相关VTE的预防
目前的指南建议对有妊娠相关VTE风险的孕产妇采取产前、产后预防血栓形成的综合治疗。治疗策略为健康促进、物理方法和药物预防。健康促进包括健康宣教、适度运动、减少危险因素；物理方法包括使用梯度压力弹力袜、机械气压泵等促进外周血液循环；药物方法包括皮下注射小剂量低分子肝素以预防血栓形成。推荐采用产前、产后定期评分的方法来筛选VTE高危孕产妇。高危孕产妇在无明显禁忌证的情况下，按照孕妇剂量使用小剂量低分子肝素药物预防血栓形成，并合理安排分娩时机［10，15］。
4妇产科VTE的药物预防与治疗
目前常用的预防药物为低分子肝素，包括那曲肝素（0．4mL／d）、依诺肝素（40mg／d）、达肝素（5000U／d）。在患者体重处于极端值时，可根据其体重进行适当调整［10，16］。2019年一项包括2527例子宫内膜癌患者的多中心回顾性研究［17］发现，他汀类药物的使用可能会降低子宫内膜癌患者发生VTE的风险。急性下肢DVT的治疗方法为一般护理、抗凝、溶栓、安装滤网等。一般护理包括严格卧床（大小便时亦避免坐起），抬高患肢避免足部伸屈活动，强调禁止挤压小腿腓肠肌，防止血栓脱落。低分子肝素作为治疗急性VTE的主要药物，其治疗剂量分别为：依诺肝素40mg（每12h1次）、达肝素5000U（每12h1次）、那曲肝素0．4mL（每12h1次），并根据患者体重进行适当调整［18］。PE起病急、进展迅速，一旦确诊须立即开展抢救。抢救措施包括：保温、吸氧、镇静和止痛；解除肺血管痉挛和改善呼吸困难，抗休克、强心、升压；抗凝治疗；急性期排除禁忌证时可考虑溶栓治疗［19］。PE的诊疗重点在于预防，若明确诊断为下肢DVT，则防止血栓脱落极为重要，除一般预防措施外可放置下腔静脉滤器，降低PE病死率［20］。妇产科VTE重在预防，故妇产科医师应熟悉VTE相关危险因素，掌握规范化防治策略，发现高危人群，做到早发现、早诊断、早治疗，必要时开展多学科联合诊疗方能最大限度降低VTE的发病率和病死率。同时，临床上也应该重视对VTE发生机制的探索，以期寻求更好的预防和治疗方法。
作者:狄文 吴珈悦 单位:上海交通大学医学院附属仁济医院
