妇产科疾病诊疗过程中抗凝问题探析

2022-09-21 16:37:07 来源:写作指导

妇产科疾病诊疗过程中抗凝问题探析

【摘要】静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)是妇产科疾病诊疗过程中常见的并发症,易发生于孕产妇、妇科手术的围手术期和恶性肿瘤患者,对患者的预后造成严重不良影响。本文结合国内外最新研究和指南,从VTE的病因、发病机制和高危因素出发,详细介绍了妇科围手术期和恶性肿瘤患者的VTE防治策略,同时也对妊娠期和产褥期的抗凝问题作出详细阐述,并介绍了妇产科常用的抗凝治疗药物。借此提示临床医师在诊疗实践中应重视妇产科疾病的抗凝问题。

【关键词】抗凝治疗;静脉血栓栓塞;深静脉血栓形成;肺栓塞;肿瘤抗凝;孕期抗凝

静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)是妇产科疾病诊疗过程中常见的严重并发症,进展迅速、病死率高。VTE易发生于妇科手术的围手术期和恶性肿瘤患者,可对患者预后造成不良影响。妊娠也是VTE发生的高危因素,全球孕产妇死亡原因中VTE的占比呈增高趋势。因此,妇产科医师在诊疗过程中,应该更加重视抗凝问题,做到VTE的早预防、早诊断、早治疗。

1VTE的病因与发生机制

VTE包括深静脉血栓形成(deepveinthrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)。Virchow三要素(血液瘀滞、血管内皮损伤、血液高凝状态)是经典的血栓形成理论,常同时发生于妇产科患者,故此类患者VTE发病率较一般人群更高。与妇产科相关的其他VTE高危因素,包括肥胖、恶性肿瘤、盆腹腔手术、妊娠、子痫前期、感染、出血、高龄、遗传因素、既往VTE病史,以及口服避孕药等[1]。正常情况下,静脉管壁上有很多静脉瓣,可防止血液逆流。下肢浅、深静脉系统都有静脉瓣,瓣膜基底附着于静脉壁,有瓣膜袋存在,此处血液流速减慢,是常见的血栓形成部位。血栓形成初期为少量血小板沉积,随后由成层的血小板、纤维蛋白和白细胞形成机化的白血栓。白血栓牢固黏附于静脉壁,顺静脉血流方向聚集、增大,当其与对侧静脉壁贴合并堵塞静脉管腔后,就会导致血栓向反方向逆行增大。

2妇科VTE的防治

2.1妇科围手术期的VTE

妇科手术患者在麻醉后下肢肌肉松弛,血流速度减慢。围手术期由于患者血流速度减慢、血液成分改变,以及术后制动等原因易导致血栓形成。阴式手术时,患者取膀胱截石位,若两腿摆放位置不当、手术时间较长、腘窝处未放置软垫,导致下肢静脉受压等情况时易造成血流不畅,静脉壁受损伤。大型手术时间长,术中失血量多引起血容量不足,以及围手术期患者应激性血小板数量增高等,均可造成血液浓缩状态。手术引起的大量组织破坏,激活凝血因子并释放凝血酶,可使外源性凝血途径活化。当行盆腔淋巴结清扫等大型手术时,易使髂血管壁和周围组织发生损伤而导致髂静脉血栓形成。加之术后长时间卧床、腹胀、肠麻痹使髂静脉和下腔静脉回流受阻,患者发生血液瘀滞而造成高凝状态。据来自美国的报道,接受大规模妇科手术的患者若未接受静脉血栓预防性治疗,其发生DVT的绝对风险为17%~40%[2]。

2.2妇科恶性肿瘤的VTE

恶性肿瘤与VTE之间存在密切关系。妇科恶性肿瘤患者,因其本身处于高凝状态,可发生慢性播散性血管内凝血,加之患者多为高龄且大部分需接受长时间的盆腹腔手术,所以发生VTE的风险较大。此外,肿瘤往往压迫盆腔脉管系统,手术中淋巴结清扫也可能造成静脉壁损伤,且化学治疗药物亦会增加血栓的发生风险。体外实验显示,肿瘤组织和培养的癌细胞均可释放凝血活酶样物质,导致血栓形成;肿瘤组织坏死也可导致细胞内凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物质释放[3]。当妇科恶性肿瘤患者发生VTE时,其死亡率相应增高。晚期卵巢癌和外阴癌术后患者的DVT发生率可达45%[4]。PE也是术后死亡的主要原因之一。即使接受了预防血栓的抗凝治疗,卵巢癌患者术后VTE发生率也高达13.2%,并且VTE使卵巢癌患者的死亡率增高了2.3倍[5]。研究[6]结果表明,卵巢癌患者的肿瘤细胞向腹水中释放携带有组织因子的细胞微囊泡,可能导致卵巢癌患者处于高凝状态。一项针对子宫内膜癌患者的研究[7]发现,年龄>65岁的患者在明确诊断后6个月内VTE的发生率为8.1%,死亡率较非VTE患者增高1.5倍。近期另一项针对加拿大422例子宫内膜癌患者的回顾性研究[8]结果显示,术后VTE的总体发生率为6.16%,术后60d内VTE发生率为0.70%;非子宫内膜样组织病理类型,Ⅲ、Ⅳ期疾病分期,腹式手术和高龄是VTE相关的危险因素;子宫内膜癌伴有VTE患者的死亡风险为非VTE患者的2.2倍。因此,妇科恶性肿瘤患者围手术期接受VTE预防性治疗极为必要。一项2021年的纳入4970例患者的系统综述研究[9]结果显示,应用梯度压力弹力袜加低分子肝素在预防妇科肿瘤术后VTE方面效果极佳,且术后出血量无显著增多。

2.3妇科相关VTE的预防

应积极预防妇科围手术期和恶性肿瘤患者的血栓形成,防大于治。预防措施如下。①术前详细询问病史,了解有无个人或家族VTE病史和其他诱发血栓形成的高危因素。②术前积极纠正贫血、脱水,控制心脏病、高血压、糖尿病等基础疾病。③手术时注意体位保护,避免患者下肢受压,尤其对于采取截石位和头高脚低位的患者。手术操作应谨慎仔细,避免不必要的组织损伤。④围手术期保持水、电解质平衡,及时纠正脱水。术后鼓励患者勤翻身,做足底伸屈运动,尽早下床活动。⑤如患者有高危因素则可予梯度压力弹力袜或使用可充气泵,使下肢间歇受压,加强腓肠肌舒缩运动,从而加速静脉血回流以预防血栓形成。并根据术后情况使用预防剂量的抗凝药物,但要注意术后伤口愈合和出血量情况。

3产科VTE的防治

3.1妊娠期和产褥期的VTE

妊娠期VTE发病率是非妊娠期的4倍[10]。妊娠期,母体为了适应分娩,防止产后出血,血液中凝血系统与抗凝系统均发生相应的生理性改变,致使凝血功能亢进,凝血因子释放增加,特别是在孕晚期更为明显。孕妇的血浆纤维蛋白原水平较非妊娠期妇女升高50%,约为4~5g/L[11]。同时,孕妇的纤溶系统受到抑制,纤溶酶原抑制物释放增加,纤溶活性降低。这些生理性改变使孕妇血液处于高凝状态。此外,妊娠期血容量增加,静脉扩张,增大的妊娠子宫压迫下腔静脉使血液回流受阻。若合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等孕期并发症,则更易引起血管痉挛、管腔狭窄、管壁损伤,造成组织缺血、缺氧,释放组织因子而促进凝血。在我国,产妇有“坐月子”的产后风俗,一定程度上限制了产褥期的运动,可能会进一步增加产褥期血栓发生风险。若并发产褥期感染可进一步增加血栓形成的潜在风险。抗凝血酶(AT-Ⅲ)缺陷、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷和凝血因子Ⅴ莱顿突变等是遗传性易栓症的主要病因,孕妇抗磷脂抗体(APL)或狼疮抗凝物(LA)阳性属获得性血栓形成因素,均可增加妊娠期或产褥期发生静脉血栓的风险。与妊娠有关的PE发病率为0.09‰~0.70‰,大约30%继发于DVT[12]。据报道,发展中国家孕产妇死亡原因中VTE占比约为2.0%;而发达国家为14.9%[13]。随着我国经济发展和“二孩政策”的全面开放,高龄、肥胖孕产妇不断增多,相关代谢疾病的发生率也随之增高;同时,辅助生殖技术逐渐普及,以上均为导致我国孕产妇VTE发生率增高的原因[10,14]。

3.2产科相关VTE的预防

目前的指南建议对有妊娠相关VTE风险的孕产妇采取产前、产后预防血栓形成的综合治疗。治疗策略为健康促进、物理方法和药物预防。健康促进包括健康宣教、适度运动、减少危险因素;物理方法包括使用梯度压力弹力袜、机械气压泵等促进外周血液循环;药物方法包括皮下注射小剂量低分子肝素以预防血栓形成。推荐采用产前、产后定期评分的方法来筛选VTE高危孕产妇。高危孕产妇在无明显禁忌证的情况下,按照孕妇剂量使用小剂量低分子肝素药物预防血栓形成,并合理安排分娩时机[10,15]。

4妇产科VTE的药物预防与治疗

目前常用的预防药物为低分子肝素,包括那曲肝素(0.4mL/d)、依诺肝素(40mg/d)、达肝素(5000U/d)。在患者体重处于极端值时,可根据其体重进行适当调整[10,16]。2019年一项包括2527例子宫内膜癌患者的多中心回顾性研究[17]发现,他汀类药物的使用可能会降低子宫内膜癌患者发生VTE的风险。急性下肢DVT的治疗方法为一般护理、抗凝、溶栓、安装滤网等。一般护理包括严格卧床(大小便时亦避免坐起),抬高患肢避免足部伸屈活动,强调禁止挤压小腿腓肠肌,防止血栓脱落。低分子肝素作为治疗急性VTE的主要药物,其治疗剂量分别为:依诺肝素40mg(每12h1次)、达肝素5000U(每12h1次)、那曲肝素0.4mL(每12h1次),并根据患者体重进行适当调整[18]。PE起病急、进展迅速,一旦确诊须立即开展抢救。抢救措施包括:保温、吸氧、镇静和止痛;解除肺血管痉挛和改善呼吸困难,抗休克、强心、升压;抗凝治疗;急性期排除禁忌证时可考虑溶栓治疗[19]。PE的诊疗重点在于预防,若明确诊断为下肢DVT,则防止血栓脱落极为重要,除一般预防措施外可放置下腔静脉滤器,降低PE病死率[20]。妇产科VTE重在预防,故妇产科医师应熟悉VTE相关危险因素,掌握规范化防治策略,发现高危人群,做到早发现、早诊断、早治疗,必要时开展多学科联合诊疗方能最大限度降低VTE的发病率和病死率。同时,临床上也应该重视对VTE发生机制的探索,以期寻求更好的预防和治疗方法。

作者:狄文 吴珈悦 单位:上海交通大学医学院附属仁济医院