预防性器官切除技术管理思考

2022-09-21 16:38:19 来源:写作指导

近年来,预防性器官切除(prophylacticorganresection,POR)正逐渐成为我国相关业界关注的前沿领域和热点领域,但是国内关于POR技术管理的思考讨论和制度建设相对较为薄弱。因此,笔者现对POR的应用现状和技术管理风险点进行了初步的思考,为进一步建立健全POR技术管理的制度流程而抛砖引玉。

1POR的定义及理论基础

预防性器官切除(prophylacticorganresection,POR)可初步定义为:基于临床、分子流行病学等研究确定的致癌高风险暴露因子或患癌高风险预测因子,对无瘤携带者的靶器官采取完整外科切除方式,以实现相应实体肿瘤的根本性预防,属于一级预防的临床有创干预范畴。实体恶性肿瘤是我国主要疾病负担之一,有较高的人群疾病死亡率和累计伤残调整生命年[1-2],其中肺癌、消化系统恶性肿瘤、女性“两癌”被列为重点防控恶性肿瘤。随着改革开放40年来我国社会经济的加速发展,对健康的美好生活需求日益增长。“健康中国2030”重大慢病早死率目标为下降30%,但约有2/3的省份与实现“健康中国2030”目标尚有一定距离[3]。对于恶性肿瘤防控的主要工作内容包括:健康教育、恶性肿瘤预防、筛查监测、早诊早治、规范诊疗、全程管理等。然而我国实体恶性肿瘤防控面临的挑战是三级预防的关口前移不足,如我国胃癌早诊早治的比例相对较低,导致群体生存结局难有较大突破[4];多数地区实体恶性肿瘤的二级预防较为薄弱,但筛查体系已在起步建设中;与此同时,与早期诊断不同的是,预防关口应进一步前移至一级预防,即基于早期预测相关暴露因子(earlydetectionassociatedfactor,EDAF)的预防干预。EDAF是一系列经过临床、分子流行病学、基础实验机制研究明确的某类恶性肿瘤发生相关的基因、转录、蛋白质层面的生物学特征;除此之外,某些非基因相关的环境暴露、生活习惯等亦可为高危暴露因素,如1960年研究发现的慢性粒细胞白血病发生与“费城染色体”相关[5],即9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因ABL转位至22号染色体(22q11)上的BCR基因重新组合成融合基因,费城染色体可在慢性粒细胞白血病早期诊断领域应用,但未在一级预防干预方面有突破。另外,在实体恶性肿瘤方面,其发病初期较为局限,主要治疗方式为外科切除。若实体恶性肿瘤的发生机制领域能明确相关EDAF,理论上在恶性肿瘤发生前完整切除可切除靶器官则可实现根本性地预防该器官的恶性肿瘤发生。因此,POR技术的核心目的是避免该靶器官恶性肿瘤相关病死,也是探索POR技术的理论基础。

2POR的应用现状

POR是近年来兴起的针对某特殊类型实体肿瘤的预防发病的手段,目前主要应用于一级预防携带特殊暴露因素高风险人群的乳腺癌、卵巢癌、胃癌[6-8]。美国影星安吉丽娜·朱莉预防性切除双侧乳腺,在国内社会引起了不低的关注度,同时也可观察发现我国普通群众对POR技术的认识理解是不充分、不全面的[9]。最近国内已有医疗机构[10]报道3例携带BRCA1/2突变的无瘤女性乳腺预防性切除双侧乳腺及Ⅰ期重建的临床实践经验,并提出基于严格筛选可审慎地开展乳腺预防性切除术。目前关于POR技术的基础研究和临床经验更多来自于西方国家的报道,而国内相关领域的探索处于初期阶段,尚无成熟的高质量研究证据。目前已知关于乳腺癌的高危因素包括基因相关和非基因相关,其中10%~20%的乳腺癌患者有家族遗传倾向,携带遗传风险因素者终生罹患乳腺癌的风险远高于散发性乳腺癌人群及其亲属,家族聚集性乳腺癌的20%与BRCA1和BRCA2基因突变相关[6]。同样有研究[7]发现,卵巢癌中有5%~10%为遗传性卵巢癌,呈家族聚集性表现,其发生与常染色体显性遗传有关,是遗传物质突变积累的结果,其中BRCA1和BRCA2基因突变显著增加卵巢癌发病率。大部分胃癌为散发,但约10%的胃癌患者存在家族聚集现象,包括遗传性弥漫性胃癌,其为一种常染色体显性遗传疾病,其发病与CDH1等基因突变有关[8]。关于肿瘤遗传危险因素的研究还有很多,将来可能会有更多的EDAF被发现。基于上述研究发现的基因突变与特定类型实体肿瘤发病的相关性,在西方国家即较强推荐POR技术作为相应恶性肿瘤的一级预防手段。

3POR的风险研判

3.1法律风险

基于EDAF筛查的POR目前绝不是临床常规诊疗项目,法律上的“正确”有别于医学上的“正确”。开展POR诊疗项目将面临的法律风险是告知不充分或不恰当而导致的侵权责任。从法律角度,医方对患者的说明告知事项大致可分为三大类[11]:第一类是法律法规明确规定的“有名事项类”,包括但不限于病情(诊断、程度、转归)、医疗措施(实施手术、特殊检查、特殊治疗等)、医疗风险、替代医疗方案、试验性临床医疗;第二类是法律法规明确的“谨慎注意事项类”,包括但不限于及时解答患方咨询、不宜向患者本人说明但应当向患者委托的近亲属说明并取得书面同意、注意避免对患者产生不利后果;第三类是法律法规明确规定的“开放事项类”,同时随着新法规出现,又存在新增说明告知事项的可能。医学上做得对、法律上守得对才算依法行医。携带EDAF的临床意义和潜在风险、POR预防措施与替代预防措施、POR技术的围术期风险、远期生活质量等均应向无瘤携带者本人充分解释告知并规范完整签署无瘤脏器切除术的知情同意书。POR技术建议纳入新技术临床研究管理为宜,因此,还需签署临床试验知情同意书。

3.2伦理风险

现代医学伦理框架的三大要素“效用、善行、非恶意”是评判外科技术和设备开发的基本原则[12]。对于POR技术的“效用”需要开展高质量的3期临床试验才能得到相对结论性的结果和高级别的循证医学推荐。在高质量3期临床试验完成并进入相应指南或规范之前,POR技术应定位为探索性技术或研究性技术,在临床上推荐和应用须遵照外科创新技术的临床试验路径规范设计、审批和实施[13]。POR技术的“善行”根源是基于其理论基础,即避免该靶器官恶性肿瘤相关病死的核心目的,然而3种预防模式:EDAF筛查+POR、基于EDAF筛查的传统监测+早期诊断和切除、基于传统筛查的监测+早期诊断和切除,如果在降低相应恶性肿瘤病死率方面没有显著性的预防效果差异,则POR技术的关口前移的“善行”则不是真命题,其中有3个变量至关重要,即EDAF相关恶性肿瘤的发病率、传统筛查的恶性肿瘤早期诊断率、相应恶性肿瘤早期切除的生存率;另外,对于育龄期未生育妇女是否建议预防性切除卵巢或乳腺应格外慎重。POR技术的“非恶意”则是强调“善行”为基本原则,POR技术不能被过度使用,而一定是基于EDAF无瘤携带者充分知情和充分自愿的基础上,EDAF无瘤携带者应知晓并理解POR技术“效用”的不确定性、外科有创干预的潜在风险、生活质量的远期影响、多种可替代的防治方案等。医疗机构应设立生物医学伦理委员会履行医疗技术准入的伦理审核的职能,完善审查流程和落实全程监管[14]。

3.3规范风险

基于当前研究进展或国际上的相关指南共识,我国业界近年来也制定了《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版)》[15]、《遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识(2020)》[16]、《胃癌诊治难点中国专家共识(2020版)》[17],这些共识相应地对预防性乳腺切除、卵巢切除、全胃切除的适宜人群筛选和规范手术术式做出了最佳证据梳理和专家共识推荐。对于医疗机构应该重视开展POR技术的规范发展和加强医疗技术管理[13,18]。国内医疗机构目前基本上还未启动POR技术,因此POR技术应纳入新技术管理或准限制类技术管理为宜,突出严谨、慎重、精准的管理理念。外科创新应对照IDEAL框架的研究体系来解决POR技术规范发展的问题,包括设计、开发、探索、评价、长期随访5个阶段的研究[13]。各靶器官的现处研究阶段可能不甚一致,但均应在完成评价阶段的大样本3期随机对照试验后才能考虑推荐为临床常规技术。并非所有机构都是研究型医院,不能将POR列为研究性技术,但应纳入新技术管理,执行技术申请、伦理审批、批准备案、立项考评。医疗机构应制定POR相关的技术管理制度,通过制度建设保障流程规范和质量安全[19-20],避免筛选不当、手术扩大、技术异质性等风险[20]。

3.4经济风险

POR技术相关经济风险主要考虑有医保基金使用风险和个人经济负担风险。首先,基本医疗保险基金是否应覆盖POR技术,需要经科学测算论证。POR技术的直接增量和预防恶性肿瘤而避免诊疗的间接减量之间是否平衡和医保基金募集总量的动态变化,这两个因素决定了POR是否适宜纳入医保或纳入医保的时机。在目前基金监管尚面临巨大压力的情况下,为用好“救命钱”,对于POR技术来说既要发展新技术又必须防止过度医疗。在POR技术是否纳入医保支付目录的不同情况下,无瘤携带者个体可能是否接受POR干预的决策会有不同。若未纳入医保目录,个体选择接受POR则将承担住院诊断手术包括潜在围术期并发症治疗的经济负担;个体不选择POR则将承担恶性肿瘤监测、发生恶性肿瘤后治疗甚至中晚期恶性肿瘤辅助治疗和姑息治疗等的一部分直接医疗费用和大量非直接成本。对于个体决策也需要进行相应的卫生经济学分析并列入“开放事项类”向无瘤携带者告知供其决策参考。

4小结

POR作为恶性肿瘤一级预防的理念是大健康新时代以人为本、医防结合、关口前移的一种实践,是具有探索价值和发展前景的领域。但是POR技术的理论体系尚需健全,实践经验尚需积累,还有不少的科学问题需要探究。恶性肿瘤EDAF的遴选、鉴定、转化是POR技术体系的关键,需要基于系统观和整体观开展全链条的基础研究、临床流行病学研究、临床研究及卫生经济学研究。笔者对POR的理论基础、应用现状及风险研判做了初步的梳理、思考和建议,应不甚全面或精准,但我国学界建立健全相关理论体系和管理体系应是必然发展方向。

作者:陈心足 单位:宜宾市第二人民医院 宜宾市癌症防治中心 四川大学华西医院胃肠外科 四川大学华西医院 宜宾医院胃肠疝外科