纤维化范文1
[中图分类号] R322.4+92[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-306-01
腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis．RPF)是一种病因不明、进展缓慢、较罕见的胶原血管病，其特征是腹膜后组织慢性非特异性炎症伴纤维组织增生，进而包绕压迫输尿管、大血管、胆管和腹膜后腔其他脏器．其中以输尿管周围纤维化所致。肾盂积水最常见 1905年法国泌尿科医师Albarran首次描述了RPF，直至1948年，Ormond医师用英文报道了2例。人们才逐渐认识，故又称Ormond’S病。
1 流行病学 腹膜后纤维化很罕见，发病率约1/20万。70%见于30-60岁成人，平均发病年龄约50岁。特发性者男：女=2:1，恶性者男女发病相等。
2 发病原因和机制 腹膜后纤维化的病因分为原发性和继发性两类。原发性腹膜后纤维化也称特发性腹膜后纤维化，病因不明确，目前多数学者认为本病是一种结缔组织疾病且与机体对粥样硬化物质的自身免疫过程有关，继发性腹膜后纤维化病例有较明确的病因，多与恶性肿瘤、炎症、外伤手术有关，B2受体阻滞剂、甲基多巴、盐酸肼屈嗪和各种麻醉剂及抗生素、放疗等均可诱发腹膜后纤维化。有资料显示大约8％-10％的继发性腹膜后纤维化与肿瘤有关，一般认为是肿瘤细胞对腹膜后组织的浸润使结缔组织增生引起，最常见的是结肠、直肠肿瘤。
3 病理 基本病理变化为纤维细胞沿腹膜后面增生，伴有炎细胞浸润和血管增生，增生纤维组织包绕血管和/或输尿管，使之变窄呈板状纤维块。纤维块可累及腹膜后腔、肠系膜、纵隔，环绕脾脏和直肠以及膀胱，造成尿路和肠道梗阻。
4 临床表现 原发性腹膜后纤维化早期无特异性症状和体征，临床上常不易发现而延误治疗。当病程发展至一定阶段引起腹膜后空腔脏器梗阻才开始出现症状。临床表现主要为腰背部及其两侧或腹部定位不准的钝痛，这可能与受累部位为腹膜后组织有关。随着病程发展，腹膜后纤维组织包绕压迫周围正常腹膜后脏器，如：腹主动脉、下腔静脉、输尿管等出现临床症状而就医。不同程度的输尿管阻塞、肾盂积水、肾功能不全是最早和最常见的脏器受累的表现，本组所有病例均有不同程度腰腹痛症状，其他伴随症状与受累脏器有关，血管受累可出现静脉回流障碍、高血压等。小肠或结肠受累可出现肠梗阻。腹膜后纤维化可蔓延至椎管，并可出现脊髓压迫。当出现原因不明的腹痛、背痛、腰骶部或下腹部钝痛，伴有肾盂、输尿管积水或肾功能受损时， 应想到本病的可能。
5 实验室和影像学检查 无特异性实验室指标,常见的异常指标包括氮质血症、血沉增快、贫血、γ球蛋白增高，少数患者发展至肾衰竭。影像学检查对该病诊断尤为重要。包括B超、静脉肾盂造影、CT、MRI、PET-CT等。
本病典型病变见于第4、第5腰椎前，腹主动脉，下腔静脉，髂总血管周围腹膜后，但也可累及腹膜后、腹膜腔的多器官部位。可以位于中线，也可为非对称性，可为境界清晰的肿块，也可为弥漫性。可见于宫颈，类似于宫颈癌，或侵及胰头周围脂肪，类似于胰头癌，或发生于肠系膜根部，类似腹腔肿瘤。本病可呈弥漫性或肿块性。
超声所见：(1)多发生在肾门水平至髂总动脉水平的腹主动脉周围。(2)腹主动脉周围被片状均匀的低回声包绕，部分病例于腹主动脉壁可见钙化斑块的强回声。(3)如果形成广泛的腹膜后纤维化，可使腹膜后空腔脏器(如输尿管、直肠等)包裹受压或蠕动受限而发生梗阻，最易受累的是输尿管，可导致肾积水，随病程进展累及直肠，可导致肠梗阻。彩色多普勒可显示被包绕后血管的血流信号，无新生血管所致的血流信号。另外，超声能确定椎旁实质性肿物的边界及肾积水程度。
X线平片可显示肾周脂肪线消失、肾轮廓及腰大肌不清，提示腹膜后有浸润或水肿，偶有钙化影。静脉尿路造影(IVP)可见到典型的具有诊断意义的三联症。(1)不同程度肾及输尿管积水。(2)外来输尿管压迫征象。(3)输尿管向正中移位。CT平扫可以显示病变及其范围，但不能判断病变进程；增强扫描则不同，无明显强化的病变相对应病变中的中晚期或静止期，轻中度强化提示进展期。在MRI中，单纯的纤维组织在T1WI和T2WI均呈低信号，而腹膜后纤维化是大量纤维组织增生并伴随亚急性和慢性炎症反应，因此病变内部及周围常有炎性渗出，T2WI对水样组织敏感度高，所以稍高的T2信号提示病变在活动期。
6 鉴别诊断 超声鉴别诊断:(1)淋巴瘤、淋巴结转移瘤等腹膜后恶性病变相鉴别。首先，从发生部位来看，腹膜后纤维化通常主要发生在腰4水平以下腹主动脉周围，向上很少超过肾门水平，且病变沿着血管走行分布，淋巴瘤范围广泛，常见腹膜后自脐周水平即出现肿大淋巴结，淋巴结转移瘤一般符合淋巴引流途径。其次，从对周围组织的影响来看，腹膜后纤维化包绕腹主动脉、下腔静脉和输尿管，使输尿管向内侧移位，常伴有肾盂、输尿管的扩张积水，很少出现骨破坏；而后二者对腹主动脉、下腔静脉和输尿管主要是压迫、推移，常使腹主动脉抬高并使之远离锥体，病变内有丰富的血流信号，可侵蚀破坏周围骨质结构。第三，从病变的形态看，腹膜后纤维化为一个较均一的斑块或肿块，而后二者为多个散在的淋巴结或相互融合形成不规则肿块。(2)与腹主动脉瘤伴发血栓进行鉴别：腹膜后纤维化腹主动脉内膜尚清晰平整，可伴钙化，低回声常位于腹主动脉前方及两侧，范围较大，很难谈及动脉瘤边界。(3)与多发性大动脉炎相鉴别：大动脉炎多见于青年女性，超声显示受累管腔正常结构消失，不规则增厚，管腔狭窄或闭塞等。腹膜后纤维化的超声表现很具有特征性，通过多位切面可直接显示腹膜后纤维斑块，表现为腹主动脉周围被低回声包绕，可显示病变范围，同时发现累及输尿管引起的肾盂、输尿管积水，可通过彩色多普勒的血流信号来观察腹主动脉及髂血管是否有狭窄及狭窄程度。
7 治疗 腹膜后纤维化治疗目的包括明确诊断，排除感染、恶性肿瘤等。腹膜后纤维化治疗是多样化的，包括抑制炎症的发展、消除或减轻输尿管的梗阻或其他腹膜后器官阻塞、保存肾功能、消除急性炎症反应和全身症状或防止复发等。治疗包括手术治疗和药物治疗。有时为了明确诊断。可行穿刺活检术或手术活检术等。而治疗方案的选择往往取决于患者肾脏受累的程度。在排除继发于肿瘤或其他免疫系统疾病时。不论病情早晚均应使用激素、他莫昔芬，甚至免疫抑制剂，必要时及时手术缓解病情。
综上所述，腹膜后纤维化是影像学表现多种的一种少见病，而影像学是发现和诊断本病的重要手段，在临床工作中发现包绕腹膜后组织的肿块或不明原因尿路梗阻时，应考虑到本病的可能。细针穿刺或手术活检是明确诊断的一种手段。超声无创，无放射性，价廉便捷，患者易于接受，不仅可以用于腹膜后纤维化的诊断，还可以检测疾病进展，并对激素等药物及手术治疗后肾脏、输尿管的变化和腹膜后团块的大小进行疗效随访。随着对腹膜后纤维化认识的逐渐加深，超声将成为腹膜后纤维化诊断中简便、安全、有效的首选检查方法。
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纤维化范文2
【关键词】 肺纤维化；基质重建
作者单位：421001 湖南省衡阳南华大学附属第二医院
Kogan等［1］研究了IPF的肺组织重建机制。发现肺组织重构与肺纤维化的发生是一个复杂的过程,参与的因素较多，如细胞因子,细胞间基质的改变,纤维细胞的增殖等。肺纤维化阶段主要表现为基质重建即肺成纤维细胞异常增殖，ECM的过度沉积。由肺纤维化的早期损伤降解阶段发展而来。现阶段肺间质纤维基质重建以成纤维细胞、胶原、MMP/TIMP、 TGF-β的作用最受人们重视。
1 成纤维细胞与基质重建和肺纤维化的关系
肺成纤维细胞（fibro-blast，LF）是肺纤维化发展过程中合成和分泌细胞外基质（Extracellular medium，ECM）的主要效应细胞。其过度增生及合成胶原增多为纤维化期的主要特征。LF在肺纤维化过程中有着重要的作用。LF几乎能合成全部有ECM降解活性的基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）。新的观点认为，在IPF的发病最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化［2］。成纤维细胞灶主要由成肌纤维细胞（Myofibroblasts）构成，后者是肺纤维化发病和进展过程中细胞外基质的主要来源,兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质。各种原因通过不同的方式和途径作用于肺成肌纤维细胞,形成肺纤维化。LF主要是通过自身的异常转型增殖形成肺的成纤维灶和大量分泌ECM，介导ECM的大量沉积并逐渐取代正常的肺细胞组织，引起肺部结构的异常重塑。肺纤维化过程中，众多细胞因子对FB的增殖转型起着重要的调控作用。其中TGF-β1是促进成纤维细胞（myofibroblast，MB）激活向肌成纤维细胞转化的关键因子［3］。Smads通路是成纤维细胞-肌成纤维细胞的转化的主要通路。在多种细胞因子及自身还可以通过作用于一些其他的细胞或刺激自身共同作用下，LF转型分化为MB，大量分泌ECM，同时由于MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，导致ECM异常聚集。成纤维细胞和肌成纤维细胞合成并且释放大量各型胶原。如肺内Fb合成Ⅳ型胶原可能是通过TGF-β1/Smad依赖的信号途径实现的［4］。并通过下调MMPs（Matrix met alloproteinase，MMPs）和上调组织金属蛋白酶抑制物（Tissue inhibitor ofmet alloproteinases，TIMPs）抑制胶原降解。Ⅳ型胶原的反复产生和降解在肺纤维化启动过程中发挥重要的作用［5］。
2 TGF-β与基质重建和肺纤维化关系
2.1 TGF-β与肺纤维化4 在TGF-β家族中参与纤维化的主要是TGF-β1。TGF-β1是目前已知的对胶原合成最直接和有效的刺激剂，被认为是致纤维化的关键性细胞因子［6］。肺内高浓度TGF-β1会导致肺组织细胞外基质沉积显著增加［7］。而其从细胞膜到细胞核的细胞内信号转导是由Smad蛋白所介导的。
TGF-β1致肺纤维化机制主要包括:①大量资料证明TGF-β1/smad3途径导致纤维化，给予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻碍了TGF-β1诱导基质基因、组织蛋白酶抑制剂（TIMP-1）的表达，从而阻碍基质积聚，不会促进瘢痕形成和纤维化发生［7］。反之，未敲除smad3的大鼠出现明显肺纤维化。Smad3在炎症向慢性纤维化进展中发挥了重要作用［12］,在炎症的早期阶段和修复阶段是下调的，而在胶原表达阶段是上调的。②在啮齿动物的实验模型中TGF-β1的过分表达可以导致蛋白酶抑制因子，例如金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的调节，最终导致基质的异常积聚和纤维形成。③TGF-β1对ECM生成和沉积有强有力的调节作用，它能调节平滑肌细胞增殖、诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞从而产生ECM，并且能够刺激肺成纤维细胞有丝分裂及ECM的合成和沉积，调节细胞黏附和细胞之间的相互作用，而ECM对细胞的增殖和分化也具有控制作用，并且TGF-β1可能是通过ECM实现其对细胞的双向调节。因此,TGF-β1可增强胶原合成、促进FB向肌成纤维细胞（myofibroblast, MF）转化导致ECM合成和沉积,共同诱导肺纤维化发生。
研究表明［8］，其致纤维化的作用即促进胶原基因转录的分子机制与Smad家族的信号转导有关。Smad基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子。此外，TGF-β1还通过介导的ERK通路：丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase MAPK）家族ERK1/2信号通路密切相关,两者共同调控相应的靶分子转录而致肺纤维化。
2.2 TGF-β1调节MMP/TIMP MMPs和TIMPs基因表达是受多种细胞因子、生长因子等的调控，如TNF-α可以诱导成纤维细胞MMP-9和胶原酶表达，TGF-β在转录水平和转录后水平上调MMP-2和TIMP-1，但对MMP-1、-3和TIMP-2表达则具有下调作用。正常细胞外基质的代谢有赖MMPs/TIMPs系统的平衡，已有研究证实，TGF-β1通过调节MMP/TIMP在IPF中起重要作用。TGF-β能显著增加成纤维细胞和角质细胞的MMP-2、MMP-9的表达同时下调TIMP-2的表达，可能在肺纤维化的发生发展过程中起重要作用。
杨冲禹等［9］研究观察了TGF-β1转基因小鼠肺组织中TGF-β1表达及其对MMPs/TIMPs系统活性的影响，以及MMPs/TIMPs系统表达紊乱与肺纤维化发生的相关性。结果发现转基因小鼠肺组织内高水平TGF-β1蛋白抑制了MMP-9表达，对MMP-2、MMP-3和MMP-13表达无显著影响，显著增加TIMP-1、TIMP-2和，TIMP-3表达。Liu等［10］亦研究表明：TGF-β1能够调节MMP-9和TIMPs的表达，而且这种调节作用具有显著的细胞/组织特异性。如在人肺来源的成纤维细胞中，TGF-β1能够经Smad7信号通路抑制MMP-9的表达。可见，肺内高浓度的TGF-β1通过抑制MMP-9表达，及增加TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3表达，使MMPs/TIMPs平衡向TIMPs倾斜，导致肺组织中出现一个降解低下的微环境，减少细胞外基质降解，增加胶原、纤粘蛋白和弹性蛋白等细胞外基质沉积，导致肺纤维化的产生。
3 MMPs/TIMPs与基质重建和肺纤维化的关系
近年研究表明，MMP和TIMP局部表达失衡，可在肺部产生不利于ECM的降解，导致肺泡间质ECM过度沉积［11］。MMPs/TIMPs比例平衡一旦在调控基质重塑过程中遭到破坏，就会导致肺纤维化，此观点在一些研究中己得到部分证实。MMPs/TIMPs系统对细胞外基质重建具有重要的调控作用。基质金属蛋白酶（MMPs）是分解细胞外基质的主要酶类，基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMPS）则特异性的抑制MMPs对ECM的分解作用。MMPs/TIMPS系统是控制ECM代谢平衡的关键系统。
MMPs及TIMPs在肺纤维化形成过程中的作用比较复杂。在不同原因及不同时期的肺纤维化时，MMPs及TIMPs活性和表达形式可能不同。在肺纤维化形成早期以炎性损伤为主，MMPs和TIMPs呈同步升高。早期MMPs主要产生肺损伤作用。在肺纤维化阶段主表现为基质重建，MMPs的活性可随病情发展逐渐降低；TIMPs作用也上调，可抑制MMPs的活性。MMPs/TIMPs的失衡，减少ECM的降解，从而引起ECM积聚和沉积，发展为肺纤维化。
章巍等［12］在博来霉素诱导肺纤维化形成过程中，发现早期肺组织的病理学变化以肺泡炎症为主，肺组织内MMP-2/9活性增高；后期以纤维化为主，肺组织基质金属蛋白酶组织抑制剂-1/2（TIMP-1/2）表达明显增加，MMP-2/9活性则有所下降。MMP-9和TIMP-1参与了肺纤维化中肺组织的重构,尤其在特发性肺纤维化发病过程中。研究亦表明肺损伤的早期MMP活性增强，破坏了细胞的基质；其TIMP相应增加，TIMP在肺纤维化期活性增强，抑制了肺组织正常的修复和胶原的降解，导致间质纤维化发生。在肺纤维化形成过程中，MMP在早期的损伤阶段参与了ECM和基底膜的降解，在后期的修复阶段对肺组织结构的重塑起重要的调节作用。可见，早期MMP/ TIMP比值升高及后期MMP/ TIMP比值的降低均可促进纤维化的形成。这提示MMP/TIMP比例失衡在肺纤维化形成中具有重要作用。
许多MMPs的成员与肺纤维化的发生和发展有密切关系，如MMP-7被发现是肺纤维化发生的重要因素之一。MMP1在炎性损伤阶段表达是可能是增高的，而在肺纤维化修复阶段基质重建过程中的活性是降低的，而MMP7在基质重塑中活性是增高的。Zhou等［13］研究了IPF和结节病患者血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中MMP-1和MMP-7的变化。结果发现。肺纤维化早期MMP-1高于健康对照组，亚临床肺间质性疾病患者的血清和BALF种MMP-7高于健康对照组，肺纤维化阶段MMP-7含量则更高。因此，推断MMP-1主要在早期肺纤维化炎性细胞浸润阶段升高。然而MMP-7在肺纤维化阶段基质重建中高于炎症细胞阶段。且MMP-7可能为IPF临床严重程度的生物标志。当然，判断IPF的严重程度，还需结合患者的临床特征。
除了MMP-7之外，还有多种已被发现的MMP成员，通过与MMP-7相似的机制参与组织的重构，在肺纤维化中有重要的作用。
综上所述。MMPs/TIMPs在肺纤维化过程中发挥重要作用，某些具体作用机制还有待进一步研究。近年研究认为抑制损伤阶段MMPs的过度表达、纤维化期TIMPs的过度产生，将是阻止纤维化基质重建的重要途径之一，有望为肺间质纤维化治疗提供新的思路。
肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其病因复杂、发病机理尚不十分清楚，其发病机制的许多环节还未完全明确，总而言之，肺组织重构和肺纤维化并不是两个分开的过程，都有大量的细胞因子和众多的因素参与进来。目前人们为了控制肺组织的重构和对抗肺纤维化的发生，采取了多种措施,但还没有理想的治疗方法。进一步研究肺组织重构和肺纤维化的发生机制，将会为临床提供更好的治疗和预防肺纤维化的方法,意义深远。
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纤维化范文3
【关键词】 转化生长因子；Ⅲ型前胶原；Ⅳ型胶原；肾纤维化；诊断；PCⅢ；IV-C；TGF-β1
肾纤维化（包括肾间质纤维化和肾小球硬化）是一个动态发展的过程，标志着不可逆性肾损伤，是影响各类肾脏疾病的治疗及预后的重要因素之一［1］。因此，延缓和阻断肾纤维化是防治肾损害的关键，也是目前国内外肾脏病研究的热点。能否及时、准确地判断是否存在肾纤维化，有助于临床医生合理制定治疗方案及较准确地判断预后。目前临床上对肾纤维化的诊断仍以肾组织病理活检为主，但它具有创伤性，加之其它诸多因素，难以动态观察。因此，寻求一种能够比较准确地反映肾脏纤维化病变程度的非创伤性检查方法正是目前临床医生所面临的难题。近年来，血清学方法诊断肾纤维化的价值日益受到人们的重视。大量研究表明TGF-β1是启动和终止肾脏纤维化的关键细胞因子之一， 对阻止肾病的进展有重要意义［2］。随着肝纤维化领域研究的深入，诸多学者研究发现PCⅢ、IV-C可做为慢性肝纤维化的指标［3~4］。人们在此基础上逐渐认识到各器官的纤维化都有相似之处。
1 TGF-β1与肾纤维化
随着分子生物学技术的发展与应用，大量研究表明，TGF-β1的增多与组织纤维化存在因果关系。在肾纤维化过程中， TGF-β1作为体内细胞外基质（ECM）平衡的调节器，可调节炎症反应，促进ECM的合成和沉积，减少ECM的降解，并能直接刺激其下游介质如结缔组织生长因子的基因转录，而调节成纤维细胞的生长以及成纤维细胞和系膜细胞外基质的分泌，促使肾小球硬化、肾间质纤维化［5~7］。的研究发现在不同的肾脏细胞都可看到TGF-β1导致的ECM产量的增加［8］。用体外培养的方法证实TGF-β1可促进肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化，且作用呈剂量依赖性［9］。对于注射肾小球基底膜抗体建立的肾小球肾炎模型的研究表明肾纤维化的程度与TGF-β1 mRNA表达有显著相关性， 提示TGF-β1介导了肾脏的纤维化应答［10］。俞娅芬等［7］通过肾活检和免疫荧光技术证实，在多种肾小球疾病中可检测到肾组织内TGF-β1 mRNA高水平表达，TGF-β1合成增多。龚莉等［11］发现有明显肾纤维化表现的肾炎病人尿中TGF-β1水平增高，进一步证实了TGF-β1在肾组织纤维化过程中的高分泌，提示尿TGF-β1检测可以作为反映肾组织纤维化的一个标志物。由此可见，TGF-β1做为诊断肾纤维化的指标已逐步被认同。
2 PCⅢ及IV-C与肾纤维化
近年的研究表明，一些能反映肝纤维化的血清标志物，如PCⅢ和IV-C与肾纤维化也有密切的联系。IV-C又称基底膜胶原， 是一种重要的ECM， 主要在肝脏合成和代谢。在正常肾组织内，主要存在于肾小球基底膜、系膜区、包囊壁及肾小管基底膜，在肾脏基底膜中对毛细血管壁起支撑作用，并为基底膜内其他成分提供支架。在肾纤维化进程中，IV-C胶原的合成和分泌增多及降解减少，是许多肾脏疾病发展、细胞外基质积聚，终至肾小球硬化和间质纤维化的主要原因或重要参与因素之一［8~12］。有资料表明在肾纤维化过程中IV-C合成增加，IV-C在细胞黏附、分化和基因表达中起重要作用，IV-C分布与系膜增生相一致，在肾小管上异常增多的程度与肾组织病理改变、肾小管萎缩、间质纤维化及炎症细胞浸润程度呈正相关［13~15］。贾明等［16］运用ELISA法检测了106例慢性肾小球肾炎患者及30例正常人血清Ⅳ型胶原水平，发现患者的IV-C高于正常对照组（P
有研究认为PCⅢ是反映肾纤维化的一个指标［17~18］。韩小梅等［19］通过实验研究发现，PCⅢ是反映糖尿病肾病进展程度的一个理想标志物，对判断肾间质纤维化有一定作用。 王伟铭等［20］通过MTT比色法和PT-PCR法研究认为纤维化过程中TGF-β1可刺激肾间质成纤维细胞Ⅲ型胶原mRNA表达，并呈剂量和时间依赖效应。梁继铁［21］通过临床研究表明糖尿病肾病组患者PCⅢ水平显著增高，与对照组比较，其差异有显著性（P
3 TGF-β1对PCⅢ及IV-C表达的影响
肾纤维化是以过量细胞外基质在肾间质积聚及肾间质成纤维细胞增生为特征［7、22、23］。其中，以细胞外基质积聚（ECM）为主要病理基础，ECM的主要成分是胶原纤维（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原）。刘江等［24］通过实验观察到，随着人系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）病变程度的加深，在增生、扩张的系膜中开始出现的TGF-β1、Ⅲ型胶原以及Ⅳ型胶原也随之明显增加。上述结果证明了Ⅲ、Ⅳ型胶原在肾纤维化中的重要性，同时也表明MsPGN患者TGF-β1的表达增强与Ⅲ、Ⅳ型胶原的增加程度密切相关［25］。韩聪祥［26］研究表明TGF-β1在慢性移植肾病（CAN）的移植肾组织中呈高表达，和IV型胶原的表达呈正相关，提示TGF-β1可能通过调控移植肾组织中IV型胶原等成分的变化引起移植肾的纤维化，说明TGF-β1在CAN纤维化进程中的重要意义。王伟铭等［20］研究表明TGF-β1可促进肾间质成纤维细胞的增殖，且与TGF-β1的质量浓度呈正相关；TGF-β1可刺激肾间质成纤维细胞Ⅲ型胶原mRNA的表达，并呈剂量和时间依赖效应。由此我们可以得出在肾纤维化过程中，TGF-β1与Ⅲ、Ⅳ型胶原的表达呈正相关性。
4 结 语
综上所述，根据进行性肾纤维化的分子生物学研究，临床应尽早给予治疗干预。目前，TGF-β1作为诊断肾纤维化的一个标准指标已经得到公认，动态观察其变化应当能够动态反映纤维化生成与降解的过程，反映肾纤维化程度。PCⅢ和IV-C已经成为肝纤维化临床诊断的可靠依据，并在多数实验中得到了证实，可作为临床抗肝纤维化治疗时药物筛选的理想判断指标。是否可以联合检测TGF-β1、 PCⅢ和IV-C作为肾纤维化临床诊断的新方法，有待于体外实验研究和临床研究的进一步证实。祖国传统医学有“异病同治”及“肝肾同源”的理论，因此我们可以立足于肝纤维化检测的整体优势，在把握肾纤维化病理变化的基础上，结合TGF-β1、PCⅢ和IV-C在肾间质纤维化进程中的作用，将之作为临床无创性诊断肾纤维化的新方法，同时也为诊断肾纤维化提供更多的思路［27］。
转贴于 【参考文献】
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纤维化范文4
王先生今年50岁,有乙肝“小三阳”病史10年,肝功能一直正常。他素来饮食清淡、无烟酒嗜好,身体状况不错。1年前,王先生因感觉疲乏无力、食欲明显下降而去医院就诊。医生了解王先生病史后,怀疑其症状为乙肝病毒活动所致,于是进行相关检查,结果为:谷丙转氨酶60单位/升,乙肝病毒定量为5×105拷贝/毫升,仍为“小三阳”;B超提示肝脏光点增粗,无脂肪肝及肝硬化表现;肝脏穿刺活检提示肝脏炎症2级纤维化3期。最终,王先生被诊断为慢性乙肝合并肝纤维化。在医生的建议下,王先生进行抗病毒治疗,并服用抗炎、抗纤维化药物。1个月后,王先生的症状消失,肝功能恢复正常,乙肝病毒定量为阴性。目前,治疗1年了,王先生再次行肝脏活检,结果显示肝组织恢复正常、无明显纤维化。
对于肝纤维化,只要发现及时并治疗得当,不仅可阻断病情进展,甚至还能够将其逆转。王先生就是个很好的例子。
发现肝纤维化的3类方法
1.组织学诊断――肝穿刺组织活检
迄今,肝穿刺组织活检仍然是诊断肝纤维化的金标准。所谓肝穿刺组织活检,是通过体表穿刺取出少量肝组织在显微镜下进行病理诊断。它具有直观、有效、客观等优点,可将肝纤维化进行分期。但肝穿刺组织活检也存在一些缺点,如:检查有创伤性、若肝脏病变不均匀则存在取样误差等。
2. 影像学诊断――B超、CT、MRI
影像学诊断的主要手段有超声成像、计算机X线断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等。这几种诊断方法各有特点,但临床价值较为有限。
3. 血清学诊断――血清纤维化标志物检测
血清纤维化标志物(如透明质酸、层粘蛋白、基质蛋白酶抑制因子-1等)检测取材方便、价格低廉,较为实用,对判定有无肝纤维化有指导意义,但仍缺乏特异性与敏感性,对纤维化具体分期无直接指导意义。此外,由于各实验室技术的差别,检测结果间的可比性较差。
抗肝纤维化治疗的3个方面
1. 病因治疗
针对引起肝纤维化的不同病因,对应地进行抗肝炎病毒治疗、治疗血吸虫病、戒酒、驱铁和驱铜治疗、控制体重、降脂治疗等,是肝纤维化治疗的基础。
2. 抗炎治疗
抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施,应用甘草酸制剂、水飞蓟素类、联苯双酯和双环醇等制剂可改善肝脏生化学指标。
3. 针对肝纤维化本身的治疗
针对肝纤维化发生机制各个环节的治疗,如抑制肝星状细胞的活化和胶原增生(干扰素、水飞蓟素、血管紧张素受体阻断剂等)、促进胶原降解(不饱和卵磷脂)、细胞因子治疗及基因治疗(促肝细胞生长因子) 等。国内研究证实,有些中药也有一定的抗肝纤维化效果。
TIPS:7类人需警惕肝纤维化
1. 酗酒者酗酒是肝纤维化最常见的病因。10年以上的大量饮酒可能导致酒精性肝硬化。
2. 慢性病毒性肝炎患者100 个肝纤维化患者中大概有10～20 个长期患有慢性病毒性肝炎。通常从肝炎发展到肝硬化需要约20年以上,而肝炎伴有酗酒的患者则会发展更快。
3. 血吸虫病患者
4. 自身免疫性疾病患者如自身免疫性肝炎或原发性硬化性胆管炎的患者。
5. 非酒精性脂肪性肝炎患者
纤维化范文5
肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素（外界刺激、紫外线、缺氧等）引起机体释放大量炎性因子（TNF-a、IL-6、IL-1、PDGF等）激活了各种致纤维化通路（TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)是所有真核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。
1 有丝分裂原活化蛋白激酶家族
MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶［1］，哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated protein kinase，ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino-terminal kinase，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1／ERK5)通路［2］。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK 家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPK Kinase Kinase)，MAPKK(MAPK Kinase)和MAPK。MAPK／ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显著上调，相应的抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达。
1．1 ERKl／2通路
ERK1／2信号通路(RasRafMEK1∕2ERK1／2)是经典的MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信号通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr”模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期进入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意义［3］。
1.2 JNK通路
c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)家族，属于进化上保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活. 激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixed lineage kinases，MLKS)，凋亡信号调节激酶(apoptoSis Signa1 regulating kinases，ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B activated protein kinase，TAK)等，其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明［4］。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7. JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。
1.3 p38MAPK通路
P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用［5］。 p38MAPK途径由紫外线、渗透压变化、细胞因子和生理应激等激活. P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38 MAPK被磷酸化激活后移位人核，作用于细胞内相应的目标，可激活下游底物诱发特定基因的表达，包括多种前炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡等各种反应和免疫调节等过程中起重要作用［6］。
1.4 BMK1／ERK5通路
BMK1／ERK5是MAPK家族中最晚发现的信号转导通路。其可被高糖、低氧、血流切应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝裂原如内皮生长因子、神经生长因子等激活。MAPK 家族级联反应包括3个相应顺序激活的成分：BMK1／ERK5的级联反应同样包含3个相应顺序激活的成分：MEKK2／3 (MAPK／ERK Kinase Kinase 2／3)，MEK5(MAPK／ERK Kinase 5)和BMK1／ERK5。MEKK2／3是MAPKKK家族的成员，它被G-蛋白偶联受体激活后，能够激活MEK5；MEK5属于MAPKK家族的成员，免疫共沉淀法显示，MEK5是BMK1／ERK5唯一且特异性上游激酶［7］。BMK1／ERK5生物学效应使细胞增殖能力增强，凋亡减少，出现增殖与凋亡失平衡现象。
2 肝纤维化的发生机制
肝纤维化和肝硬化是同一病理过程的不同发展阶段，肝纤维化是发展成为肝硬化乃至肝癌的重要中间环节。经过大量的研究证明，肝纤维化是可以逆转的［8］。肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织，并导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变［9］。早在20世纪8O年代，即有体外实验报道肝星状细胞是主要的肝基质胶原生成细胞［10］。其在肝纤维化的发生和发展中起主导作用，在各种致病因素的作用下，静止期HSC被激活并增殖形成的肌成纤维样细胞，肌成纤维样细胞不仅能合成几乎所有的ECM，而且具有多种功能，通过多条途径参与肝纤维化的发生与发展：(1)产生细胞因子和趋化因子：通过自分泌途径促进肌成纤维样细胞增殖及合成ECM，通过旁分泌途径直接激活未活化的HSC，通过进一步损伤肝细胞间接激活HSC。(2)增殖：通过增加肌成纤维样细胞的数量增加肝脏ECM含量。(3)基质金属蛋白酶及其抑制剂合成异常：基质金属蛋白酶合成减少，基质金属蛋白酶抑制剂合成增加，导致ECM 降解下降［11］。最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。
3 MAPK通路与HSC
肝星状细胞是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，肝脏HSC 的数目很少与肝细胞数量之比为1：20．其总体积占肝体积的1．4％。HSC主要具有以下功能：(1)储存和代谢维生素A。(2)合成和分泌少量的ECM。（3）对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用。(4)合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。细胞内、外产生的多种氧化因素(如活性氧)和细胞因子(如PDGF、TGF-b、MMP、TNF-a、ET-1)，可以激活MAPK通路。活化的MAPK将信号转导人HSC核内 ，能使多种转录因子磷酸化，随后发生一系列的细胞反应，包括细胞的增殖、转化以及调节一些特异性的代谢途径［12］。细胞因子PDGF诱导Ras活化，使激活ERK转导入HSC核内，磷酸化转录因子Elk-1和SAP，可能通过调节细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)，使HSC激活、增殖。细胞因子如TNF-a、IL-1、细胞毒性药物以及活性氧都能增加HSC中JNK的活性，活化的JNK进入HSC核内可以和转录因子AP-1复合物c-Jun和转录活化因子-2(Activating transcription factor-2，ATF-2)的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。这些转录因子能结合相应基因的启动子启动基因的表达。JNK通路也是促进HSC增殖的重要通道。各种细胞外刺激包括紫外线、热休克、渗透压休克、内毒素、细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活作用下， 相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK， MKK3/MKK6， 激活的p38进入HSC核内可磷酸化转录因子ATF-2、Elk-1［13-15］， 导致他们的转录活性的升高， 调节目的基因的表达， 使HSC增殖并活化，从而可能由此参与了大鼠HF形成［16］。
4 MAPK通路与肝纤维化
MAPK信号传导通路是经典的有丝分裂通路， 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。 近期的研究表明， MAPK信号通路与人体多种脏器纤维化的发生，发展密切相关［17-19］。 MAPK信号通路可以通过对肝星状细胞活化、增殖、凋亡的调控参与肝纤维化的形成。炎症反应、氧化应激、细胞因子等不同的刺激因素作用于肝星状细胞的相关受体激活了MAPK信号通路中的ERK、JNK两大信号途径，现研究表明它们对HSC的激活是正性调节，但至肝纤维化逆转录过程中，H-ras、A-raf．MAPKK2、ERK1，表达水平明显升高［20］。
5 展 望
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后修复过程中的炎症反应，ECM在肝内过量沉积，最终导致肝硬化。肝纤维化的形成机制非常复杂，确切机制尚不清楚。MAPK信号通路是肝纤维化形成的重要通路之一，MAPK信号通路与肝纤维化的发生有着密切的关系， MAPK信号通路中的ERK、JNK、P38MAPK三大信号途径与HSC之间的相互作用关系至今还不明确。ERK、JNK通路倾向是对肝星状细胞的活化和增值为正向调节，加剧了肝纤维化的形成。P38MAPK信号对肝星状细胞的调节还不明确有待进一步证实。随着对MAPK信号通路理解的不断深入， 其在肝纤维化发生的分子机制中的作用会越来越多地引起人们的关注。
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纤维化范文6
笔者在2007年3月至2009年3月中，采用自拟首乌化纤汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者35例，取得显著的疗效，现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料：70例均为门诊或住院的慢性乙型肝炎肝纤维化患者。随机分为两组，治疗组35例中，男25例，女10例；平均年龄44，2岁；病程3～15年。对照组35例中，男24例，女11例；平均年龄42.5岁；病程2.5～16年。两组一般资料比较无显著性差异(P>0.05)。
1.2 诊断标准：中医辨证参照中国中医药学会内科肝病专业委员会制定《病毒性肝炎中医辨证标准》(试行)中属瘀血阻滞、肝肾亏虚型。西医诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准中属乙型肝炎后肝纤维化者。
2 治疗方法
2.1 治疗组：自拟首乌化纤汤：生黄芪、枸杞子、丹参各30g，制黄精、制首乌、炙鳖甲各15g，当归12g，地鳖虫9g，柴胡10g，虎杖根24g。每日1剂，水煎服。加减：舌质红绛、阴亏甚者，加生地、石斛各15g；黄疸明显者，加茵陈、鸡骨草各30g；腹胀者，加大腹皮、枳壳各15g。
2.2 对照组：大黄廑虫丸6g，每日2次，饭后服用。两组均以3个月为1个疗程，连用2个疗程。
3 治疗结果
3.1 疗效标准：参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》。显效：肝纤维化血清学标志物[透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳc)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、层粘连蛋白(LN)]2项以上测定值较治疗前下降≥50％或恢复正常，血清肝功能指标基本恢复正常，证候明显改善；有效：肝纤维化血清学标志物有任何2项测定值较治疗前下降≥25％，血清肝功能指标改善，证候改善；无效：未达到有效标准者。
3.2 治疗结果：治疗组35例中，显效14例，有效16例，无效5例，总有效率为85.7％；对照组35例中，显效7例，有效15例，无效13例，总有效率为62.9％。两组总有效率比较，有显著性差异(P
3.3 两组治疗前后肝功能指标变化情况：详见表1。两组治疗后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)均明显降低，与治疗前比较，有显著性差异(P
3.4 两组治疗前后肝纤维化指标变化比较：详见表2。治疗组治疗后各项指标均有下降(P
4 体会
肝纤维化主要是一种病理概念，是肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积所导致的肝脏结构或功能异常改变的病理变化，是各种慢性肝病共有的病理特征，是发展到肝硬化的必经阶段。
慢性乙型肝炎肝纤维化属中医“积聚”、“胁痛”等范畴，多系湿热疫毒外侵，七情内伤，气血失和，肝肾亏虚，瘀血阻络，日久成积。因此肝肾两虚、脉络瘀阻是本病的关键。自拟首乌化纤汤中，黄芪益气，当归养血活血，制首乌、枸杞子、制黄精补肾益精、滋水涵木，丹参、鳖甲、地鳖虫活血化瘀、软坚散结，虎杖根清利湿热，柴胡疏肝理气，引导诸药顾护肝体，畅达肝用。诸药同用，标本兼顾，攻补兼施，共奏益气活血化瘀、补益肝肾、利湿解毒之功。从本次临床观察中可知，采用自拟首乌化纤汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，在改善肝功能、肝纤维化指标等方面，均优于大黄廑虫丸治疗的对照组(P
5 参考文献
