靶向药物范文1
新理论、新思路，成果显著
记者了解到，马洁教授所领导的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域、肿瘤靶向治疗研究领域均取得了较好的成果，部分成果获得转化并推广应用。她带领的课题组的多项研究成果为肿瘤诊断及治疗提供了新的理论基础，同时为抗肿瘤新药研发提供了新的思路；建立完善了抗肿瘤新药临床前药效学评价技术平台，为我国抗肿瘤新药的研发、提高我国肿瘤诊治水平做出了重大贡献。
同时，马洁教授和她的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域，还发现并鉴定了数个与结直肠肿瘤转移、胰腺癌耐药相关的microRNA，通过研究功能机制探讨其作为药物靶点的潜能；筛选出多个可能与胰腺癌发生和预后相关的血浆microRNA，为胰腺癌患者的辅助诊断和预后判断提供了多个候选分子标志物。在肿瘤免疫及微环境基础研究领域，利用化学诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌模型，从分子和细胞水平阐释了IL-17A/G-CSF Axis对于T细胞、MDSC和上皮细胞的调控作用，为探索慢性炎症与肿瘤的关系及慢性结肠炎促进结直肠癌的发生发展提供了新的思路，为结肠炎相关结直肠癌的治疗提供了新的分子靶点，在炎症相关结直肠癌的早期诊断和干预治疗中，具有良好的应用价值。
在肿瘤靶向治疗研究领域，马洁教授领衔构建了靶向药物载体技术平台，研发出数种新型纳米生物材料，可针对肿瘤药物的特性，选择适宜的材料，实现药物的靶向传递，为恶性肿瘤的靶向治疗及基因治疗，提供了载体技术指导原则及方法；同时他们发现了某些纳米材料能够通过诱发体内免疫应答，发挥抑制肿瘤生长的功能；通过纳米球的应用，已研发出一种pH敏感型的结肠癌靶向药物运载系统，该系统能够运载油溶性化疗药，并将静脉注射给药改变为病人更易接受的口服给药；研制了胰腺癌间质化疗新药――非同步释放吉西他滨微球缓释剂，为胰腺癌治疗提供了一种新的化疗方法；针对卵巢癌构建了微球包裹的抗CA125单链融合蛋白，该蛋白能激发极强的体液及细胞免疫，已成为临床抗卵巢癌治疗的候选疫苗之一。此部分成果获得2011年北京市科学技术三等奖、2012年华夏科学技术二等奖及两项国家发明专利授权。
同时，在肿瘤免疫治疗领域，该研究小组自2005年与日本国立癌症研究院及美国斯坦福大学合作，在中国医学科学院肿瘤医院开展体细胞治疗研究。通过研发新型过继细胞免疫治疗技术，改善了肿瘤患者的生存质量，并延长了生存期。相关成果以论文形式发表。该项目于2009年获得国家药监局审批，进入临床治疗实验，实现了实验室研究成果向临床治疗的转化。在生物医用材料领域，研发出PCL-g-PGMA/明胶复合材料和PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料，这是两种具有高细胞吸附性的聚合物支架材料，可以实现细胞的两次转染，大大提高了基因转染的效率，获得两项国家发明专利授权。
研究课题成为
抗肿瘤新药研发的趋势
马洁教授向记者强调了药物载体的研究必要性：“由于传统抗肿瘤药物存在靶器官药物浓度低、疗效不稳定等不足之处，所以开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统，改善药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是国家近年来重点扶持的研究领域之一。”
马洁教授接着说：“与抗肿瘤新药的开发相比，靶向载体的开发还具有开发周期短、难度及风险小、投资回报大等优势。抗肿瘤药物靶向载体技术平台的建立不仅符合我国医药科技发展的战略需求，也将对我国抗肿瘤靶向药物及载体研究起到推动作用。因此，我们根据药物不同的理化特性和作用方式，选择适宜的材料，建立了脂质体、微球等不同类型的靶向药物传递载体，并对影响载体性能的各项指标进行了系统的研究，改进了制备工艺，制备出具有高效、低毒、可控释放等特性的理想药物载体，并将之应用于抗肿瘤的实际治疗中，为靶向药物载体的产业化发展奠定了基础。”
经过多年努力，马洁教授带领的团队成功开发出多种载药量高、靶向性强、药物释放速度可控、可适用于不同抗肿瘤药物类型的化学类药物载体，并对这些靶向制剂的关键技术指标如载体的稳定性、包封率、药物在肿瘤组织中持续的高浓度状态等特性，进行了优化和改良。
脂质体类药物载体
靶向药物范文2
关键词 肿瘤 分子靶向治疗 药物
中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)12-0577-05
Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy
Zhan Qiong
（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）
Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.
Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs
恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。
1 分子靶向治疗的特点
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。
2 主要分子靶向药物及临床应用
目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。
2.1 作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的药物
表皮生长因子受体家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。
2.1.1 以EGFR为靶点的药物
西妥昔单抗（cetuximab）是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）也明显延长（分别为126和45 d，P＜0.001），但总生存期（overall survival，OS）没有延长（分别为8.6和6.9个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分别为23.5和20个月，P=0.009 3）和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.9和8.4个月，P=0.001 2），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4 543例mCRC患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率，但会增加3～4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。
吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9%，缓解率也优于化疗（分别为71.25%和47.3%）；但对无EGFR突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1%和23.5%）[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示，对具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间（分别为13.1和4.6个月）和提高缓解率（分别为83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者，选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为4.8和2.6个月，P＜0.000 1）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.000 1）[7]。
2.1.2 作用于HER2的单克隆抗体
曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）[8～11]共入选超过13 000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St. Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间，而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12～15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有HER2表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量限制的报告。
另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分别为13.5和11.1个月，P=0.004 8）[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。
2.2 以白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）为靶点的单克隆抗体
利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果：中位随访70个月后，在年龄小于60岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年无进展生存率（分别为79.9%和63.8%，P＜0.001)和总生存率（分别为89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示，在60～80岁的老年患者中，与单用CHOP方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善OS（10年总生存率分别为43.5%和27.6%）和PFS时间（10年PFS率分别为36.5%和20%）[18]。
其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以CD52为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。
2.3 作用于VEGF/VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体
肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。
2.4 多靶点TKI
索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。
舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体TKI，能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。
拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示，对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者，拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。
3 分子靶向药物的不良反应
与化疗药物相比，分子靶向药物的不良反应相对较轻，常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复，特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。
1）皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等，多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。
2）心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应，故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控，同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。
3）肺间质性疾病。多发生于EGFR TKI治疗患者，利妥昔单抗等也可引起。一旦发生，需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。
4）神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性，虽不常见，但一旦发生通常较严重，具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等，主要发生于既往接受过化疗的患者中。
5）肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性，最常见表现是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期临床试验中，19例（41%）患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中，尽管蛋白尿报告例较少，但分别有9例（14%）和66例（17.6%）患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏，其程度决定所需采取的治疗措施，其中对中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或严重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征，必须停用抗血管生成药物，同时进行积极的对症治疗。
4 分子靶向治疗的问题及展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标，使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效？肿瘤是一种多因素疾病，联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤？这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。
分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。
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靶向药物范文3
【关键词】靶向性；抗心律失常药物（Antiarrhythmic Drug）
【中图分类号】R969.3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0086-03
心律失常指起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任一项异常所引起的心脏节律的异常。其中心房颤动（简称房颤）是临床最常见的快速性心律失常，可发生于有或者无器质性心脏病患者，发病随年龄的增加而增加，对生命和健康构成威胁，可显著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中的发生率。2012年欧洲心脏病学会心房颤动治疗指南将其分为5类，首次诊断的房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤、永久性房颤。房颤的治疗5项原则：抗凝治疗、预防血栓栓塞形成、缓解症状、基础治疗和诱发因素控制心室率，恢复并维持窦性心律即控制节律。非药物治疗有手术、射频、电击除颤等治疗手段，但因为其操作有难度易于复发以及并发症等原因，药物仍为一线治疗的首选。本文就近年来有关新型靶向性抗心律失常药物的作用机制、分类、构效关系及研究新进展的部分文献资料综述如下：
1 靶向性抗心律失常药物的构效关系
现有的靶向性抗心律失常药物的结构具有多样性，这可能与该类药物作用于多类型的离子通道有关。
1.1 甲磺酰胺基是阻断Ikr所需要的药效基团。在化合物结构中引入甲磺酰胺基对于提高靶向活性和消除负性肌力至关重要。许多靶向性药物具有甲磺酰胺基并且具有相似的医学生物学特征，若以乙磺酰胺基或三氟甲磺酰胺基取代甲磺酰胺基化合物的靶向性是下降的。但由于不同化合物的靶点结合部位不同，引入更多的甲磺酰胺基并不一定都增强靶向活性，只有在化合物的适当部位引入甲磺酰胺基才对Ikr离子阻滞有意义。
1.2 复合型靶向性药物结构更具有多样性。可以从下途径设计复合型靶向性药物：（1）.以现有靶向性药物为先导物进行结构改造，如以胺碘酮的结构为基础，发现该药的结构类似物也具有多重作用机制。如决奈达隆（Sanofi-Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA），SSR149744C（Sanofi -Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA）和ATI - 2042 （Aryx Therapeutics， Fremont， California， USA）等胺碘酮族化合物。（2）.在靶向性药物结构的基础上，模拟其他离子通道阻滞剂的结构特征，对于开发复合型靶向性药物也有一定的意义，如钙拮抗剂维拉帕米类似物，通过模拟其结构特征，在靶向活性中成功引入了钙拮抗活性。（3）.具有手性的靶向性药物，其对映体的药效学和药动学特征一般都会存在差异，如d，l-索他洛尔，能同时阻滞Ikr和β受体，而d-选择性较高，可阻断Ikr却无β受体阻滞作用，因此研究靶向性药物时应注意其具有手性的药物，其不同的对映体及消旋体的作用机制可能不同，深入研究这些异构体的结构差异将有助于了解药物的作用靶位，从而为药物的设计研究提供有益的帮助。
1.3 Iks阻滞剂结构的共性：（1）、有一个或几个被亲水基团隔开的芳环；（2）、有间隔的6个键的2个氢键接受体；（3）、有苯磺酰基基团1-R-4-烷基-苯基（R为任意基团）。（4）、具有Iks阻滞活性的化合物具有2个苯酰氨基，对Iks有较好的活性和选择性。（5）、对于分子的极性氮原子，适当延长其取代支链烷基能增强活性，且其立体选择性对活性影响不大，但与苯环连接的杂环若为异脲和唑，则无活性。
2 靶向性抗心律失常药物的分类
迄今的证据表明，触发因素和适当的基质改变以维持折返和电活动的持久异常，并引起收缩结构重塑是房颤的特征性改变，现代分子和细胞技术极大的促进了对基质细胞离子通道异常导致房颤的理解，同时高通量筛选技术发展，大大促进药物的最佳靶点的研究进展和新型靶向性抗心律失常药物的合成。国内尚无新型靶向性抗心律失常药物的统一分类，按其作用机制可大致分类如下：（1）、选择性作用于心房肌的药物，如维纳卡兰；（2）、选择性作用于缺血心肌的药物，如HMRl883和HMRl098/clamikalant等化合物；（3）、选择性抑制自律性升高的药物，如Ivabradine；（4）、选择性调节钙通道的药物，如JTV519；（5）、选择性作用于缝隙连接的药物，如Rotigaptide。
3 靶向性抗心律失常药物的作用机制
传统的抗心律失常药作用于心肌细胞不同的离子通道，通过改变心肌细胞的动作电位时程、不应期和电传导特性，或通过影响自律性心肌细胞的4相自动除极发挥作用。这些药物多数同时对多种离子通道、多种心肌组织部位均有治疗作用而选择性较低，例如用于治疗房性心律失常的药物，可能存在明显的致室性心律失常的作用。因此，临床需要治疗更加有效并且安全性高的药物，从而使特异性的作用于心脏某个靶点的药物应运而生。已经证实心肌细胞存在许多离子通道，如某一离子的特定通道，和一种以上离子的共用通道。同时，目前很少有单独作用于一种离子通道的药物，不同的抗心律失常药物的作用部位存在交集，这就使不同药物合用时，对离子通道的阻断致效应往往产生复杂的电学结果，致心律失常的风险也随之增加。另一方面，针对房性心律失常的药物往往对心室肌也存在作用，如目前最有效的胺碘酮类药物，由于其阻断钾通道的效应，使心房不应期延长，在治疗房颤的同时，也使心室不应期延长，QT间期延长，进而导致间断扭转性室速。
3.1 新型靶向性抗心律失常药物的作用靶点主要集中在七个方面：（1）、特异性的乙酰胆碱调节的K+抑制；（2）、作用于异常Ca2+电流；（3）、缝隙连接调节；（4）、Na+/Ca2+交换抑制；（5）、心肌扩张或心肌缺血诱发的ATP敏感性K+电流离子；（6）、作用于兰尼碱受体Ⅱ；（7）、靶向L型钙离子通道基因。
3.1.1 房颤反复发作导致心房有效不应期进行性缩短，有效不应期的离散度增加和传导速度减慢，主要是通过L型钙通道失活（短效）和减少L型钙通道表达（长效），进而减少L型钙内流（ICa，L）的效应来实现的，该效应可以缩短动作电位平台期，缩短动作电位时程和有效不应期。同时，房颤时，内向Ca2+电流增加，可触发快速心房电活动。另有报道，房颤的电变化还包括减少外向钾电流（瞬时外向Ito和持续外向IKsus），以及超速激活延迟整流IKur，增加内向整流电流，减少依赖ATP的钾电流（IKATP），增加或减少乙酰胆碱（ACh）激活钾电流（IKACh）。这些变化有可能改变静息膜电位和动作电位复极，减轻心房不应期的缩短。
3.1.2 作用于Ikur通道
许多离子通道参与心房肌细胞动作电位。最重要的复极化钾电流是所谓的瞬时外向电流Ito，参与心肌细胞早期复极，超快激活钾电流Ikur，在复极早期和复极化平台期发挥作用，最后是快、慢激活的延迟整流钾电流Ikr和Iks，在平台期和复极化末期仍保持活性【1】。除此以外，其他钾电流如IK1，IKAch（基于Kir3.1/3 .4异四聚）和IKATP也均参与动作电位。对复极化钾电流的阻断可导致动作电位时程的延长，并提高细胞不应期，这些电流因此也被作为开发抗心律失常药物的新靶点【2】。在这些离子通道中，超快激活的延迟整流钾电流IKur仅存在于人类心房肌，在心室肌上没有表达。IKur由Kv1.5通道所表达，直接针对Kv1.5 mRNA的反义寡核苷酸可以明显减少心房肌上的IKur密度。由于功能性IKur在心房肌上的选择性，Kv1.5通道将成为开发新的心房选择性的抗心律失常药物的靶点。已有研究显示Kv1.5通道阻断剂能够治疗房颤，50μM 4-氨基吡啶，阻断Kv1.5通道，可以延长分离的心房肌细胞动作电位时程66%【3】。 在人的心房中有着重要的作用而心室中没有。Ikur抑制剂可延迟心房的复极化和RP而不影响心室组织，因此不存在致心室心律失常的风险。
3.1.3 作用于ATP敏感的K通道
ATP敏感的K通道由一个钾内流通道（kir6.1 or kir 6.2）和一个规则亚基（磺酰脲类受体，SVR1、SVR2A and SVR2B ）。研究发现Kir6.2/ SVR2A结合体优先表达于心肌细胞膜表面，因此，一些针对心肌纤维膜ATP敏感的K通道的药物已经开始研发，如新型HMR1883（或其钠盐1098）或者HMR1402既是选择性阻断ATP敏感的K通道。这类药物减弱了心脏电生理特性上的缺血改变并且能预防恶性心律失常。由于ATP敏感的K通道只有在ATP水平下降时才能被激活，因此这类药物仅能特异性的作用于缺血组织，而对正常组织影响微乎其微【4，5，6】。心肌缺血情况下，ATP敏感的K通道的激活促进了钾离子的流出，缩短了APD，由于在复级中的异质性，还产生了一个反折性心律失常的内环。实际上，非选择性ATP敏感的K通道阻断剂（如格列本脲）也可以防止缺血性心律失常，但这 柯氏骨折手法复位、石膏托外固定54例疗效分析 58例脊柱骨折病例的临床特点分析 静脉滴注头孢哌酮―舒巴坦钠后饮酒致双硫仑样反应 河南省某县艾滋病病毒感染者和艾滋病病人（HIV/AIDS）状况调查分析 分析隐形义齿修复失败原因 产科营养餐膳食满意度调查分析 探讨妇女慢性宫颈炎的病因分析与预防策略 单侧外固定架治疗复杂性肱骨下段骨折16例体会 腹腔镜下改良式子宫全切术术式探讨 介入栓塞子宫动脉用于中孕引产中胎盘低置状态的分析 探讨呼吸系统疾病的心理社会因素与诊治措施 经尿道前列腺电切治疗良性前列腺增生症临床分析 城市新区男女居民超重显著分化与控制中年男性超重率攀高的对策 2011年乌鲁木齐市手足口病病原监测分析
3.1.4 作用于RyRⅡ
心脏正常功能由心肌细胞的收缩与舒张来完成，而心肌细胞的收缩与 Ca2+的释放密不可分。在心肌细胞的肌浆网中存在 Ca2+释放通道――兰尼碱受体Ⅱ （ ryanodine receptor type Ⅱ， RyRⅡ）， 开放的 RyRⅡ是胞内 Ca2+释放通道【8】。RyRⅡ主要参与心肌机械收缩过程，它也受很多因素的影响。RyRⅡ功能失调导致Ca2+渗漏是心力衰竭和致死性心律失常的发病基础， 也是心脏猝死的重要病理基础。由各种原因造成 RyRⅡ的基因突变、表达异常或功能异常均可引起心律失常。在静息时表现正常的 RyRⅡ在运动或精神应激的情况下常出现功能障碍， 这是发生致死性心律失常重要的机制。RyRⅡ通道异常可造成 RyRⅡ异常激活， 自律细胞发生早后除极 （ Early after depolarization， EAD）及迟后除极（ Delayed after depolarization， DAD）， 进而触发心律失常，如室性心动过速，房颤等，甚至有猝死危险【9，10】。有研究表明，β受体阻滞剂如普奈洛尔，钙通道阻滞剂如维拉帕米等对RyRⅡ都有抑制作用。近年来，一类选择性的作用于RyRⅡ的药物为心律失常的治疗提供了新途径。JTV519可以增加钙通道稳定蛋白 （calstabin2）与RyRⅡ的亲和力，使RyRⅡ稳定在关闭状态，防止SR泄露钙离子，抑制心律失常的发生【7，11】。 目前的研究显示：钙离子转运调节剂，通过增强钙调蛋白与RyRⅡ的结合，阻滞二者的解离，使RyRⅡ通道处于关闭状态，减少钙离子从肌浆网释放，达到抗心律失常作用。JTV519即是一种钙离子转运调节剂，动物实验显示其可通过减慢肺静脉电位的频率达到预防房颤发生的作用。
3.1.5 作用于晚钠电流
正常的心肌电生理活动中，晚钠电流对动作电位的影响作用不大。但在病理情况下，如遗传性离子通道病，离子通道在病理条件下发生重构等，钠通道快速开放后不完全性失活增强，即引起晚钠电流的增强，表现为动作电位期间钠离子流不断向细胞内流入，内向电流加大，使动作电位延长，从而导致心律失常。由于晚钠电流是由钠通道蛋白开放引起的，因此可以被经典的钠电流阻断剂（Cd2+、河豚毒素、利多卡因、美心律、奎尼丁、氟卡胺等）或者具有阻断钠通道副作用的药物（胺碘达隆）所阻断。但由于这些药物同时影响了瞬时性钠电流，进而影响了兴奋的产生和传播，故此类药物的研究意义不大。因此选择一个有效的晚钠电流抑制剂的关键在于，其必须具备特异性，能够对晚钠电流作用且不影响瞬时性钠电流。目前为止最有效的晚钠电流特异性抑制剂是雷诺嗪（Ranolazine），对于不同的细胞，雷诺嗪[14]最早做为抗心绞痛类药物应用于临床，在36项雷诺嗪减少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生：室速（5.3% vs 8.3%；P
3.1.6 作用于β肾上腺素能受体
研究已证实，β受体阻滞剂在缺血性心肌病患者治疗中可以发挥其多效性。人们从分子生物学、离子通道以及基因研究找到了β受体阻滞剂在该疾病治疗中的靶标――β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和转录因子血清反应因子（SRF）。该途径和SRF能上调缝隙连接Cx43的形成和内向整流钾通道（IK1），从而引起恶性心律失常的产生。而β受体阻滞剂正是通过抑制β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和SRF的表达降低miR-1水平，达到抗心律失常的目的和保护受损的心肌。
3.1.7 作用于靶向L型钙离子通道基因
许多学者认为基因靶向治疗有着非常广阔的发展前景，已经在缓慢性心律失常、房颤、缺血性心肌病以及长QT综合征等疾病的动物模型中进行了研究，并已取得令人振奋的结果。有学者在缺血性心肌病的猪动物模型中转染KCNH2-G628S，发现心室刺激后发生恶性心律失常的几率明显低于转染前。研究表明：可以通过靶向L型钙离子通道基因逆转心房颤动的心房电重构。改变心内传导的策略主要集中在干预借施上：①通过将载有抑制性G蛋白（Gai2）的腺病毒的题因转移至房室结来减少IcaL；②通过将Gem（Ras相关的小G蛋白）的基因转移至肌纤膜来抑制IcaLα亚基开放。然而，基因与细胞转变治疗心津失常的领域目前仍处于起步阶段，距离临床为时尚早。其主要障碍有：治疗方案在人体内的可实现性，潜在的致心律失常风险.基因表达的时限和地点，还有载体或转基因潜在的毒性作用。
3.1.8 作用于缝隙连接
缝隙连接是存在于细胞间的蛋白质管状，是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化，物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系。缝隙连接是由连接蛋白构成，在人体心脏内，连接蛋白（Cx）的Cx43， Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达成熟期的Cx40主要存在于心室中。心房颤动动物实验及离体细胞研究显示，缝隙连接功能与房颤的发生和持续密切相关，房颤反复发生或持续存在后，心房肌细胞的Cx43表达显著减少，细胞间的传导缓慢，传导的各向异性增强，易形成微折返，加重房颤的发生发展。缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物（Cx）。缝隙修饰剂Rotigaptide（ZP123）是一种特异性缝隙连接调节剂，通过激活PKC改善缝隙连接间传导，作用于Cx43，促进细胞耦合效应。在雄性SD大鼠离体左房代谢应激时，选择性地防止心房传导减慢，可在代谢性应激时减慢心房传导预防房颤的发生。在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度。在犬模型中，可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间，改善持续室颤兔的除颤阈值。Rotigaptide不影响膜（离子）电流，致心律失常的风险很低。缝隙修饰剂AAP10 （WyethPharmaceuticals， Madison，NewJersey，USA）有可能通过提高Cx43依赖PKC的磷酸化来增加缝隙连接的传导性，但由于稳定性差尚未用于临床。GAP-134是一种二肽的缝隙连接调节剂，也能通过防止代谢应激引发的心房传导速度下降而预防房颤的发生。这些药物能否对慢性房颤心房重塑导致的房颤是否有效尚不清楚。
4 展望
目前，对于抗心律失常药靶向治疗研究不断深入，许多新型靶点被发现，相应的一些特异性的或选择性的作用于这些靶点的药物被开发出来并应用于大型临床试验。但现在仍是抗心律失常药靶向治疗的初始阶段，相信随着心肌电生理和临床药理的不断发展以及更多临床试验的进行，众多新型靶向抗心律失常药物将被陆续用于临床，也会给心律失常的治疗带来新的曙光。总之，抗心律失常药物的靶向治疗是理论上理想的抗心律失常药物发展的方向，深入研究和探讨抗心律失常药物靶向治疗的作用靶点，提高靶向性治疗的特异性和选择性，则是我们在未来应该关注和把握的方向。
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靶向药物范文4
[关键词] 包合物；脂质体；靶向给药系统
[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（a）-0195-03
靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS）是现代药剂学研究的重点和要点，如何通过各种给药系统实现靶向给药，已成为广泛关注的问题[1]。本文就包合物脂质体组合新技术及其在改善药物功效中的优势作简要总结。
1 包合物和脂质体
包合物系指一种特殊类型的、由一种分子被全部或部分以范德华力及所谓的Allinger构型能量缔合而成[2]并被包合于另一种分子的空穴结构内而形成的一种络合物，最常见的就是以环糊精为包合主体来容纳包合客体的环糊精包合物，通常以物质的量的比为1∶1的比例[3]，使用微胶囊化技术尤其是喷雾干燥技术制得包合物[4]，又称“分子胶囊”[5]。近年来，许多药物通过与环糊精包合后其理化性质及生物学性质都得到了极大的改善。严春临等[6]将吴茱萸次碱制备成吴茱萸次碱环糊精包合物，以提高吴茱萸次碱的水溶性和生物利用度。娄杰等[7]将羟丙基环糊精包合物与凝胶制剂结合，制得了既具有高生物利用度又具有原位凝胶的温度敏感性能的温敏凝胶材料，进入眼部后，由于温度的变化，制剂发生相转变形成黏度较大的半固体凝胶，有效提高了药物的生物利用度以及在制剂中的溶出度，具有良好的应用前景，也可通过制备包合物制剂来改变其毒性，如用超声方法合成的具有叶酸受体靶向性的γ-环糊精――叶酸包合物修饰的CdSe/ZnS量子点纳米粒，不但具有好的单分散性、较小的尺寸，还有较高的量子产率和较长的荧光寿命，还具有较低的细胞毒性，可选择性进入FR高表达的癌细胞内[8]。宋哲[9]将天然结构的β-CD引入1，4-丁烷磺内酯，再与尼美舒利制成包合物，大大减小了肾毒性和刺激性。
脂质体是由磷脂和胆固醇分散在水中形成的类球状并具有类似生物膜的双分子结构的闭合囊泡。它由英国学者Bangham博士等人提出，于1968年化学家Sessa和Weissmann等人正式命名为脂质体并做出明确的定义，指出脂质体是由一层或多层类脂质双层膜构成的微型囊泡，具有自行密合的特点，其结构如图1所示，结构中含有疏水基团和亲水基团，而胆固醇则镶嵌在磷脂形成的双分子层中。这样的结构既适合作为难溶性药物的载体，也适合作为水溶性药物的载体。另外，脂质体还具有组织相容性、缓释性和靶向性等特点，并且易于在生物体内降解，能有效降低药物毒性、无免疫原性[10]。李素珍[11]采用周疗法紫杉醇脂质体联合方案和普通紫杉醇联合方案在治疗胃癌方面的临床疗效研究中显示，紫杉醇脂质体较普通紫杉醇而言，在制作过程中去除了有毒性的的聚氧乙基代蓖麻油 ，减少了对患者神经和肾功能的损害，因此能够明显降低由此引起的各类毒副作用。Berginc等[12]将姜黄素制备成具有生物黏性的脂质体作为新的制剂通过外阴道靶向给药，得到良好的包封效果，并发挥了其药物的潜在优势。曹玉桃等[13]通过优化脂质体与质粒载体的比例浓度，从而获得在形态学水平与分子学水平表达目的基因TLR4的细胞克隆。
图1 脂质体结构示意图
2 包合物脂质体
2.1 包合物脂质体及其制备
包合物脂质体（图2）即将脂质体技术和环糊精包合技术结合起来[14]，首先将环糊精技术应用在脂质体中是英国学者McCormack等[15]于1994年提出来的，但当时环糊精如何修饰并局部给药的机制尚未完全明确[16]，与包合物相比较，它在肝中的分布增多，滞留时间延长[17]。
图2 包合物脂质体结构示意图
目前已有的报道中，包合物脂质体的制备方法归纳起来有两种，一种是直接制备药物环糊精包合物脂质体，常见方法为喷雾干燥法[18]，Skalko-Basnet等[18]曾使用喷雾干燥法将甲硝唑和盐酸维拉帕米直接与包合材料混匀后加工成包合物脂质体，并得到了很好的包封率。另一种是两步法，即先制备包合物部分，再制备药物包合物脂质体。郭秋实[10]首先将穿心莲内酯制备成超分子包合物，改善其溶解性，再使其进入脂质体的亲水结构区，使形成包合物脂质体系统来达到预期的效果。其优点在于包裹于脂质体内水相的药物是以包合物的形式存在，而直接将药物制备于脂质体中，部分疏水性药物可能会对脂质双分子层产生干扰，影响脂质体稳定性，容易发生泄漏，避免了药物的重新分配过程[19]。
2.2 包合物脂质体给药系统的优势
肿瘤目前已成为严重威胁人们生命健康的多发病，其发病率仅次于位居首位的心血管疾病，对肿瘤药物的研究也变得更加迫切，而抗肿瘤药物多为脂质体或脂质体衍生物，但目前应用的抗肿瘤药物因为存在诸多的问题（水溶性差、易产生毒副作用和耐药性等），不能满足临床的应用。包合物脂质体给药系统将环糊精作为包封材料的优点和脂质体作为优良载体的缓释靶向优点结合起来，使其各取所长，改善脂质体给药系统存在着的诸多问题。
包合物脂质体解决了很多药物溶解性差的这一缺点，某些亲脂性药物会与脂质双分子层产生干扰，限制了很多有价值药物的应用。通过使其形成水溶性的络合物，脂质体将允许其镶嵌于囊泡的内水相[20]，减少了化学降解，增加了微粒系统的稳定性、溶解性、包封率和载药量，增加了兼容性[21]，同时防止了包合物的解离和肾排泄[22]，改变了体内分布和药代动力学行为。Loukas等[23]研究表明，抗炎药物吲哚美辛由于在碱性介质中会迅速水解，当用羟丙基-β-环糊精制成包合物脂质体，其稳定性提高了75倍，而加工成包合物、脂质体，则只分别提高了3.5倍和22倍[24]。
包合物脂质体给药系统还可以改善药物在体内的释放，目前已有研究证实包合物脂质体给药系统对红细胞也没有溶血现象，可安全地用于注射。包合物脂质体不仅保留了脂质体载药系统靶向和长效的优势，加之其特定的优点，还可作为新型的难溶性药物的给药载体。
包合物脂质体给药系统由于其良好的靶向递送性质，还可将其运用到其他的疾病领域，例如局部麻醉，通过改善后，可增加透皮给药量，而且起效快，可有效延长药理作用[25]，在癌症及接种方面也有研究。还可将相应的配体修饰在脂质体的表面，陈永鹏等[26]将携带半乳糖基的乳糖白蛋白修饰脂质体，而修饰的物质能够引导脂质体找到肝细胞靶点，使体内的IFN增多而发挥更好的抗病毒效应。
3 小结
本文综合介绍了包合物脂质体给药系统在改善药物递送方面的优势及应用，脂质体作为药物分子载体方面的研究也日益升温，由于囊泡技术的可调控性，使其可以用作多种药物的载体（从常见的抗肿瘤药物到分子多肽类），还可以用于治疗多种疾病。在众多研究领域中，人们对细胞区域传递的兴趣日益浓厚，相信在不久的将来，将会涌现更多更安全、有效的包合物脂质体，该技术将会继续推动抗肿瘤研究的进展，带来一场全新的革命。
[参考文献]
[1] 张志荣.药剂学[M].北京：高等教育出版社，2007：506-508.
靶向药物范文5
[关键词] 呋喃西林；靶向治疗；痤疮样皮疹；湿敷
[中图分类号] R751[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2012）03（c）-0059-02
Two methods of treatment for drug targeting induced acne-like rash on the face
SONG Xijuan LAI Chunyun
The Third Department of Respiratory Medicine, South Tower Clinical Division, PLA General Hospital, Beijing 100853, China
[Abstract] Objective To investigate the effect of nitrofurazone wet cover on the acne-like rash in NSCLC patients who received target therapy. Methods 23 NSCLC patients combined with acne-like rash who received target therapy were randomized into two groups, one was given nitrofurazone wet cover therapy and the other was given common symptomatic treatment. The effects of the two groups were compared. Results The effective and cure rate of nitrofurazone wet cover group patients were 100% and 45.4% respectively, and the effective and cure rate of common symptomatic treatment group patients were 50% and 8.33% respectively, the difference between two groups was significant statistical significance (P < 0.01). Conclusion Nitrofurazone wet cover is effective on the therapy of acne-like rash in NSCLC patients received target therapy.
[Key words] Nitrofurazone; Target therapy; Acne-like rash; Wet cover
分子靶向治疗是近年治疗老年非小细胞肺癌的一个新的途径，适用于既往接受过化疗或不能耐受化疗的晚期肺癌患者。靶向药物的出现，大大提高了患者5年生存率，分子靶向治疗呈现良好疗效的同时，导致的不良反应在临床也很常见。皮肤毒性反应是靶向治疗最常见的不良反应，文献报道发生率为41.4%~79.7%[1]。主要表现是皮肤瘙痒，痤疮样皮疹，皮肤干燥，掌、趾处出现龟裂和甲沟炎。痤疮样皮疹的发生率相对较高，其中老年人痤疮样皮疹的发生率在84%[2]以上，主要分布在头面部油脂分泌比较旺盛的区域，基底为红色，上有鳞屑或脓点，有刺痛感、伴瘙痒，难以忍受，增加了患者的痛苦，降低了患者的耐受性，使患者依从性下降，严重者不得不停止用药，从而影响了治疗效果，笔者采用自制呋喃西林面膜湿敷的方法治疗靶向药物引起的痤疮样皮疹取得了较好的效果，总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2008年3月~2011年5月在我院南楼呼吸内科就诊的非小细胞肺癌患者23例，均接受以EGFR为靶点的药物治疗，并面部皮肤出现2级以上痤疮样皮疹，年龄为53~89岁，平均82.3岁，其中，男22例，女1例，吸烟9例，不吸烟14例，腺癌8例，支气管肺泡癌6例，腺鳞癌2例，鳞癌7例；8例手术后局部复发及远处转移，15例未手术。口服靶向治疗药物吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日1次，饭后2 h或餐前1 h空腹服用，至肿瘤进展或出现不可耐受的毒副作用或死亡，30 d为一个疗程，至少口服大于1个疗程。
1.2 方法
1.2.1 皮疹分级标准根据以EGFR为靶点药物所致皮疹分级标准分级：1级：皮疹局限于头面部，几乎无主观症状对日常生活无影响，无继发感染；2级：皮疹范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象；3/4级；皮疹范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能[1]。
1.2.2 入组条件服用以EGFR为靶点药物的患者，面部痤疮样皮疹大于2级以上。
1.2.3 分组方法23名患者随机分为两组，实验组11例，其中2级4例，3/4级7例，对照组12例，其中2级4例，3/4级9例。
1.2.4实验方法实验组11例：患者出现皮疹后，给予呋喃西林面膜湿敷，每日2~3次。湿敷前患者常规洗脸，清洗皮肤多余油脂，将呋喃西林面膜湿敷在面部，10~15 min用注射器为面膜滴注呋喃西林液，2级患者每日2次，3/4级患者每天上下午及睡前1次，患者取半卧位或平卧位。取下面膜后，用纸巾轻轻沾去面部多余呋喃西林液，均匀涂抹哈西奈德软膏。呋喃西林面膜制作方法：干面膜纸侵泡在12 mL呋喃西林溶液中，拿起面膜以不滴水为宜。对照组12例：患者出现皮疹给予涂抹止痒软膏及哈西奈德软膏，每天2~3次，以均匀敷药为度，2级患者每日2次，3/4级患者每天上下午及睡前1次，每次涂药前洗去上次残留药物，涂抹两个软膏之间间隔15~30 min，待上一个软膏充分吸收后，再涂抹下一个，嘱患者切勿搔抓皮肤，造成皮肤破溃感染。
1.3 评价指标
①14 d后观察面部皮疹情况，皮疹消失为痊愈（治愈），皮疹3/4级降为1/2级或皮疹明显减少为好转（有效），皮疹无明显变化或增多为无效。②根据患者主观感受不舒适（瘙痒、干燥、刺痛）的程度评分：将一条直线分10段，“0”代表舒适，“10”代表非常不适，让患者选择一个能代表自己不适的数字表示不舒服的程度，患者在治疗前和治疗14 d后分别进行自评分，分值越高，代表舒适度差，患者越无法忍受。
1.4 统计学方法
所有数据均采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
实验组11例患者治愈5例，好转6例，无效0例。对照组12例患者，其中治愈1例，好转5例, 无效6例。由表1可见，实验组总有效率100.00%，治愈率为45.40%，对照组总有效率为50.00%，治愈率为8.33 %，差异有统计学意义（P ＜ 0.01），说明呋喃西林面膜湿敷对治疗靶向治疗引起皮疹效果优于常规处理方法。
2.2 两组治疗前后舒适度比较
由表2可见，治疗前实验组和对照组两组组间比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），治疗后实验组舒适度高于对照组（P ＜ 0.01），由此可见实验组治疗后呋喃西林湿敷可以充分缓解面部瘙痒、干燥、刺痛等不适。
3 讨论
3.1 呋喃西林面膜湿敷治疗效果优于常规治疗方法
从表1结果可以看出呋喃西林面膜湿敷可以100%减轻面部皮疹情况，因为呋喃西林主要作用为皮肤、黏膜及腔道的消毒，起消炎、减轻局部水肿的作用，呋喃西林能干扰细菌的糖代谢过程和氧化酶系统发挥抑菌或杀菌作用，其抗菌较广谱，临床上常用于为皮肤病湿敷（带状疱疹）、甲沟炎、静脉炎、及膀胱冲洗，鉴于靶向治疗引起的痤疮样皮疹也是皮肤毒性反应之一，有继发感染的可能，特别是痤疮样滤疱疹，呋喃西林起到消炎、杀菌作用[4]。
3.2 呋喃西林面膜湿敷舒适度高，患者易耐受
从表2结果可以看出呋喃西林面膜湿敷患者舒适度高，患者容易接受，因为呋喃西林面膜贴服性更好，可提高皮肤的表面温度，在脸部产生自助循环作用，同时呋喃西林的成分能更好的被底层肌肤所吸收，可以充分缓解靶向药物引起的皮肤干燥、瘙痒、刺痛，抑制和杀灭细菌，促进皮肤表面愈合。
3.3 呋喃西林面膜湿敷使用方便，方法简单易推广
呋喃西林溶液是临床较为常见的液体，应用面膜侵泡后湿敷简单、方便，患者容易接受，呋喃西林面膜对靶向治疗出现的皮疹安全有效，适用于靶向治疗患者住院或在家服药期间痤疮样皮疹的处理，通过呋喃西林面膜湿敷，增强了患者的耐受性，使靶向药物更好的发挥疗效，可提高患者的生存质量，延长患者的生命。
呋喃西林面膜湿敷治疗以EGFR为靶点药物引起的痤疮样皮疹治疗效果好，患者舒适度高，易耐受，并且简单、方便易行，值得临床推广。
[参考文献]
[1]王雄文，陈日辉.23例吉非替尼相关皮疹中医辨证治疗分析[J].内蒙古中医药，2008，12（12）：9-10.
[2]颜艳，刘英.吉非替尼致皮肤反应的临床观察[J].现代护理，2009，6（3）：39-40.
[3]张海英，李玉珍.吉非替尼致严重瘙痒伴皮疹[J].药物不良反应杂志，2009，12（11）：445-446.
靶向药物范文6
0引言
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点［1］。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。靶向制剂具有疗效高、药物用量少。毒副作用小等优点。理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用。TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效。成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类。目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等。现就靶向给药方法研究进展作一介绍。
1载体介导的靶向给药
常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动靶向的性能。有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布。微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的体内分布研究发现，给药20min时，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQBSAMS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］。张莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂［4］。王剑红等［5］采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍。经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10h。在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性。Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍。一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果［7］。研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓。彭应旭等［8］制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24）nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75）nm的1.58倍。骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制。研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性。利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应。Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布。
基因治疗是一种专一性的靶向治疗。基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点。纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等。
2受体介导的靶向给药
利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白。研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍。我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍［10］。药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果。若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率。这一思路对蛋白类药物而言，较易实现。蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质。小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素。小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨。新晨
