维生素ad范文1
【关键词】 维生素AD;预防;呼吸道感染;免疫
小儿呼吸道感染在门诊疾病中占50%左右,占住院35%,也是我国卫生部“四大疾病”防治之一,严重的影响我国婴幼儿的生长发育,如何降低或减少其发病率,促进儿童的健康成长,也是我国儿保工作者的难题,我院就2007年11月1日至2007年12月31日出生105例正常健康新生儿,予以维生素AD滴剂(A:1500u,D:700u/粒)(胶丸)口服一年,以问卷形式随访该一年内呼吸道感染的发生明显较未服用维生素AD减少,现报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象 2007年11月1日至2007年12月31日,我院妇产科出生105例正常健康新生儿,除外先天免疫低下、先天肺脏、心脏及遗传代谢性疾病,分为治疗组50例,其中男28例,女22例,对照组55例,其中男28例,女27例。两组一般临床资料均无明显差异。
1.2 方法 对照组55例未接受维生素AD或间断少计量服用维生素AD,治疗组自出生1月后每日服用维生素AD(维生素A1500u,维生素D700u)单位至一年。两组分别以问卷方式回顾调查,记录一年内呼吸道感染(ARI:上呼吸道感染、BH:支气管炎、BP:支气管肺炎)的次数、患病情况,做统计学分析,数据采用χ2检验。
2 结果
治疗组呼吸道感染的种类及发病次数/年,明显较对照组减少,差异显著(P
表1
两组发病情况对比(例,%)
组别n
呼吸道感染病 患病次数/年
未患病ARIBHBP 0 1~2次≥3次
治疗组5014(8.09)18(20) 12(14.28)6(7.63)14(8.09)25(29.04)11(12.8)
对照组553(8.91)24(22)18(15.72)10(8.37)3(8.91) 36(31.96)20(14.2)
χ2值 9.969.79
P值 0.0250.025
3 讨论
呼吸道感染在小儿常见疾病中占及其重要的地位,不仅发病率高,死亡率亦高,尤其是婴儿死亡率占24.5%[1]。导致上述情况的原因其一是婴儿呼吸道解剖特点所决定,即呼吸道黏膜发育不完善,保护功能不成熟。其二是免疫力低下,出生时血免疫球蛋白低至6~7岁时达正常水平,故出生时结合病毒及细菌功能下降,特别是分泌型SIgA对呼吸道黏膜的保护功能降低[1]。对于处于生长发育期的婴幼儿,其体内的维生素AD缺乏或降低,免疫调控下降,免疫功能降低[2],当给与维生素AD后,维生素A具有稳定呼吸道黏膜上皮细胞功能,同时亦能活化T及B淋巴细胞,提高机体的免疫力[3]。我科通过常规使用维生素AD口服,明显降低了婴儿呼吸道感染的发病率。有资料显示[4],出生一月后坚持服用维生素AD,婴儿体内血免疫球蛋白较未服用者提高显著,婴儿的抵抗力亦增强。通过以上的结果证实,而且根据我国儿保措施,为出生一到两年的婴幼儿应常规服用维生素AD,即可以预防维生素D的缺乏,亦降低婴儿的呼吸道感染疾病的发生,也是儿保推荐常规口服维生素AD的道理所在,我们应该大力推崇和宣传。
参 考 文 献
[1] 诸福棠.实用儿科学.人民卫生出版社,1996,2:581-1101.
[2] 王卫平.维生素缺乏对小儿免疫功能的影响.中国实用儿科杂志,1995,10(4):202.
维生素ad范文2
【关键词】 反复呼吸道感染；小儿；卡介苗多糖核酸（BCG-PSN）；维生素AD
反复呼吸道感染（RRTI）是小儿时期常见病， 其机制较复杂， 发病与多种因素有关， 临床上抗感染、对症治疗疗效并不理想， 仍可反复发作， 严重影响患儿的身心健康， 也影响家长的工作和生活， 本院自2009年开始采用BCG-PSN联合维生素AD， 治疗RRTI小儿取得满意疗效， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 2009年3月～2012年8月， 对来本院就诊的儿童进行呼吸道感染史询问调查， 诊断为RRTI的患儿70例， 均符合以下标准[1]：0～2岁上呼吸道感染次数≥7次/年， 下呼吸道感染≥3次/年；3～5岁上呼吸道感染≥6次/年， 下呼吸道感染≥2次/年；6～12岁上呼吸道感染≥5次/年， 下呼吸道感染≥2次/年。两次上呼吸道感染之间， 间隔至少7 d以上， 上呼吸道感染次数不够可相加下呼吸感染的次数， 反之不可。其中男42例、女28例；1～3岁14例，3～7岁38例，7～12岁18例；平均（4.83±2.62）岁；随机分为对照组、治疗组各35例， 两组性别、年龄、临床表现、一般情况相似， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 方法 两组小儿发病时都给予止咳化痰平喘等对症治疗，有感染时应用抗生素（ β内酰胺类或大环内酯类）， 症状好转后停药。对照组：不给预防药物。治疗组：用BCG-PSN（卡介苗多糖核酸注射液、国药准字：S33020001、浙江万马药业有限公司生产， 规格：1 ml/支，含卡介苗多糖0.35mg、核酸30 μg） 臀部肌注， 1 ml/次， 2次/周，联合维生素AD胶囊（伊可新、国药准字：H37022974、山东达因海洋制药股份有限公司， 规格： 每粒含维生素A 2000单位、维生素D 700单位）口服， 1粒/d。疗程3个月， 自用药开始定期随访一年， 观察两组小儿呼吸道感染的发病 次数、病种、持续时间、临床症状和体征变化等情况。
1. 3 疗效评价 显效：上呼吸道感染≤2次/年， 无下呼吸道感染；有效：上呼吸道感染3～4次/年， 下呼吸道感染1次/年；无效：上呼吸道感染≥5次/年，下呼吸道感染≥2次/年。
1. 4 统计学方法 用SPSS12.0软件统计，计量资料以x-±s表示， 采用 t检验， 计数资料采用χ2检验， P
2 结果
2. 1 对照组和治疗组患儿疗效比较 见表1。
一年后， 治疗组总有效率为94.3% ， 对照组总有效率为48.6%， 治疗组疗效明显优于对照组。
表1 对照组和治疗组患儿疗效比较[n（%）]
组别 n 显效 有效 无效 总有效
对照组 35 5 （14.3） 12（34.3） 18（51.4） 17（48.6）
治疗组 35 24（68.6） 9（25.7） 2（5.7） 33（94.3）
注：χ2=25.68， P
2. 2 对照组和治疗组患儿临床症状比较 见表2。
表2 对照组和治疗组患儿临床症状比较（x-±s，d）
组别 n 体温消退 咳嗽咳痰缓解
对照组 35 3.74±0.26 7.45±0.31
治疗组 35 1.59±0.18 4.26±0.42
t 2.30 2.07
P
3 讨论
虽然引起小儿RRTI的因素很多， 但机体免疫功能低下与其关系密切。有研究发现， RRTI患儿同时存在细胞和体液免疫功能低下， 主要表现为CD4+、CD4+/CD8+、LgA、IgM、IgG明显降低， 而CD8+明显升高， 外周血淋巴细胞凋亡率明显增高[2]。机体受到抗原刺激后，免疫反应降低， 抗体产生减少， 不能清除抗原， 导致反复感染， 同时反复感染又导致免疫球蛋白消耗增加[3]。BCG-PSN是卡介苗经酚法提取的多种核糖核酸配以灭菌生理盐水制成的免疫调节剂， 具有双向免疫调节作用，可增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性， 诱导干扰素产生[4]。还能稳定细胞膜， 抑制肥大细胞脱颗粒及释放介质， 刺激机体产生IgG类封闭抗体， 提高患者血清中IgA、IgG和T细胞亚群中CD4+水平， 降低CD8+水平， 使CD4+/CD8+比值明显升高， 具有调节机体细胞免疫、体液免疫， 激活单核吞噬细胞功能， 增强机体抗病能力[5-7]。
维生素A具有维持视觉、促进生长发育、维持上皮细胞结构的完整、增强机体的免疫反应及清除氧自由基等功能。维生素D参与钙磷代谢， 还是一类重要的免疫功能调节剂，可通过调节各种免疫细胞的生长、分化、成熟和功能， 影响细胞因子和抗微生物肽的分泌， 在固有性免疫和适应性免疫中发挥重要作用[8]，体内外实验和流行病学研究表明， 维生素D可以降低呼吸道病毒感染的危险性[9]。国内有学者对80例RRTI患儿与健康儿童比较， 显示RRTI患儿维生素A水平显著低于正常健康儿童[10]。首都儿研所的抽样调查， 我国小儿维生素A缺乏发生率为11.2%， 亚临床缺乏发生率为40.6%[11]。当维生素A缺乏时可引起呼吸道上皮细胞分化及其完整性受损， 鳞状上皮化生，腺体细胞功能失常，呼吸道上皮细胞纤毛消失，脱落细胞使管腔阻塞，局部防御功能下降，病原体容易侵入而反复发生呼吸道感染[12]。因此适当补充维生素AD， 预防维生素AD缺乏，对降低小儿RRTI发病率有重要意义。
本研究联合应用维生素AD和BCG-PSN防治RRTI患儿，能促进气道修复、增强免疫功能，从根本上改变了机体全身和局部的病理生理状态，预防RRTI的发生。实验证明治疗组总有效率达94.3%明显优于对照组，发病时体温消退时间、咳嗽咳痰缓解时间也明显快于对照组， 两组比较差异有统计学意义（P
参考文献
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维生素ad范文3
[关键词] 阿尔茨海默病；（Alzheimer''s disease，AD）；糖原合酶激酶-3（GSK-3）
随着人类寿命的延长，AD这种以认知功能下降（包括记忆、定位、判断、推理等方面）为特征的进行性神经退行性疾病逐渐增多。对健康老龄人、AD以及轻微认知功能障碍患者的研究中发现，GSK-3在AD病变中扮演重要角色，AD以及轻微认知功能障碍患者的GSK-3蛋白总量增加，而其活性却无代偿性的下降。在可获取的组织中，GSK的测量可能成为一种有价值的指标。
1 GSK-3与蛋白的异常过度磷酸化
众所周知，在AD中，tau蛋白构成的聚合物出现了过度磷酸化，在非病态的大脑中，这种过度磷酸化的位点同样可见，不同的是这些位点所发生的是较短扩展的磷酸化[1]。在众多可以使这些位点的tau蛋白的磷酸化的激酶中，GSK-3是这些参与AD病理形成、其发病起重要作用的蛋白质之一。
GSK-3因其能磷酸化糖原合成酶并使之失活而命名。GSK～3的活性与AD的发生系密切，然而其活性的调节机制仍不明了。GSK-3的磷酸化调节是最重要的并受到普遍重视的机制之一。已知胰岛素、生长因子等信号分子可通过PI3K/PKB途经改变GSK～3的磷酸化状态进而调节其活性[2]。激活PKB引起GSK～3在Ser位点（分别是GSK3α-ser-1、GSK3β-ser9）磷酸化而失活。有实验以PI3K的抑制剂WT处理N2a/wt细胞发现，WT作用1h时，GSK-3活性显著增高，并同时伴有GSK-3β在Ser9位点的磷酸化减少、即失活状态的GSK-3的减少，从而证实了在N2a/wt中PI3K/PKB是调节GSK-3活性的有效途径之一[3]。
神经原纤维缠结是AD的神经病理性改变[4]。异常的过度磷酸化的tau蛋白和神经丝（NF）是组成神经原纤维缠结的成分，异常的过度磷酸化可能由蛋白激酶和蛋白磷酸酶失调导致的[5]在多种激酶中，GSK-3是参与AD神经性退行性改变的主要成分，为了分析GSK-3在AD中，如神经纤维变性中所扮演的角色，在野生小鼠成神经瘤细胞（N2a/wt）被渥曼青霉素（wortmannin，WT）处理后，一种能够抑制磷脂肌醇3-激酶（PI3K），影响WT细胞代谢作用、细胞形态、细胞凋亡以及tau蛋白和NF磷酸化的物质被发现，同时还发现这些参数的改变与GSK-3的活性相关联。包括：①经过1μmol/LWT处理过的细胞出现了短暂的（1h）的GSK-3活性增强以及并存的tau蛋白和NF磷酸化程度的上升。在3h时GSK-3的活性下降，NF的超磷酸化部分得以恢复。②在剂量依赖方法中，应用还原测定法发现WT降低了细胞的代谢功能，③经过1μmol/LWT处理过的细胞在1h或3h内抑制了细胞突变。④无典型的细胞凋亡损伤在GSK-3活性的暂时性高峰中出现[7]。这些结果表明，短暂的GSK-3的超活化将导致AD类似于细胞骨架过度磷酸化和细胞活力的损伤。
神经微丝是神经细胞异的中等纤维，也是N2a/wt细胞中含量较为丰富的一种细胞骨架蛋白，其功能是维持神经细胞形状，调节轴突直径和轴浆运输[6]。而神经微丝的过度磷酸化可抑制其与微管的相互作用，破坏细胞正常骨架结构。提示在AD中，存在某种蛋白激酶活性的增强，从而导致神经微丝异常过度磷酸化的发生。一些实验也证实GSK-3在培养的新生大鼠海马脑片水平参与神经细丝的磷酸化调节，神经元出现AD样退行性变（结果未显示）。此结果以N2a/wt为研究对象，在细胞水平探讨了GSK-3活性改变对神经细丝磷酸化状态的影响。结果发现[3]：野生型N2a/wt细胞未经WT处理时，磷酸化神经细丝主要位于细胞突起，而非磷酸化神经细丝则主要位于胞体。这一分布特征与正常人和SY5Y细胞中的神经细丝分布相似。经WT处理1h后，磷酸化和非磷酸化的神经细丝均向胞体聚集，细胞出现退行性改变，这与WT引起的GSK-3过度激活相关。可见GSK-3是神经细丝磷酸化程度的重要调节因素之一。
2 GSK-3与胰岛素信号通路
AD的神经性退行性改变与许多原因密切相关，包括分子生物和生化异常等情况，如成分丢失、大量神经元纤维缠结、缺少营养的神经炎、淀粉样沉积、活性增加的前基因和信号通路、受损的能量代谢功能以及有关慢性氧化应激等等[10]，很难确定哪一个是主要的，然而，大量证据显示，糖原利用率降低和能量代谢障碍在AD早期出现，这暗示了受损的胰岛素通路在AD病理改变中有重要影响。现阶段的研究表示[11]，在AD患者大脑中许多异常情况，胰岛素和胰岛素生长因子I和II（IGF-IIGF-II）信号机制参与其中。正常的生长因子在中枢神经系统中（CNS）神经元生长时，表达水平会大大下降。这种异常情况与胰岛素受体（IRS）底物mRNA，tau蛋白，IRS相关磷脂酰肌醇3-激酶，活化磷酸，增多的GSK-3活性以及淀粉样蛋白前体mRNA的表达相伴随。这种编码胰岛素，IGF-I，IGF-II和胰岛素受体的基因表达明显减少，表明AD伴随着一种神经内分泌的紊乱，与此类似但又不同于糖尿病。
与GSK-3密切相关的胰岛素抑制性大脑状态与AD相关，这种改变在人类的大脑中的胰岛素受体和它的下激区以及磷脂酰肌醇3-激酶信号通路上发现，但这些发现尚未在相关的动物实验模型中被证实与AD有关[12]。
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[中图分类号] R74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0041-05
[Abstract] Objective To explore the degree of knowledge of Alzheimer′s disease （AD） and its influencing factors of the school medical students with different demographic characteristic in Suzhou. Methods From February to August in 2017， 603 school medical students were selected by convenience sampling method. They were surveyed by self-designed questionnaire， including their degree of knowledge of AD were assessed by the Alzheimer′s Disease Knowledge Scale （ADKS）. Results The results of single factor analysis showed that female students′ scores in overall AD knowledge and such dimensions as course of disease， treatment and management were higher （P < 0.05）. In general， graduate students′ scores were higher than undergraduates in overall AD knowledge and dimensions other than risk factors， impact on life and other areas of care （P < 0.05）. Whether or not family members with AD， or had the experience of taking care of AD patients were related to ADKS total score and multiple dimension scores （P < 0.05）. Multiple linear regression analysis indicated that the total score of ADKS was closely correlated with gender and academic degree （P < 0.05）， female students′ scores were higher on the course of disease， treatment and management， and overall AD knowledge （P < 0.05）， and the scored of students with experience of care were higher on symptoms and treatment and management （P < 0.05）. Conclusion The school medical students of Suzhou have a poor acquisition of AD knowlege in an overall level. And it is necessary to make an education revolution， set up AD related thoery curriculumn and clinical practice， in order to facilitate the school medical students master professional knowledge and skill， which can provide more proficient medical service for AD patients and imporve their living quality.
[Key words] Dementia； Alzheimer′s disease； Knowledge； School medical student
阿尔茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）是痴呆最为常见的一种形式，是一种以记忆损伤为明显特征的神经退行性病变，其病理表现包括老年斑块的聚积、神经纤维缠绕以及脑细胞的凋亡[1]。据世界阿尔茨海默病协会（Alzheimer′s Disease International，ADI）[2]报道，截至2015年全世界范围内已有超过4600万人患有痴呆，并且随着痴呆人口数的逐年增长，到2050年全世界患痴呆的人口总数将会超过1.3亿。痴呆患者的症状包括认知衰退、记忆损伤、执行功能受损及日常生活能力的衰减，这些症状会随着时间的推移逐渐恶化，不仅严重影响患者的个人生活，也给家庭及社会造成沉重的负担[3]。既往研究提示，目前并没有针对AD的特效处方药[4-6]。截至2010年我国就已经有超过500万的老年人患痴呆，约占全世界痴呆患者总数的25%，并且随着老龄化的急剧加深，每年还会有超过100万的新增病例[7]。面对如此庞大的人口基础以及快速的老龄化进程，迫切需要专业的医务人员提供照护[8]。而很大一部分医学生在未来要为这些AD患者提供医疗、照护服务，因此医学生掌握相关的知识是AD患者得到良好医疗服务的必要保证[9-10]。因此本?{查针对苏州大学（以下简称“我校”）在校医学生对AD知识掌握的现状及其影响因素，为将来医学院校进行教育课程的改革提供依据。
1 对象与方法
1.1 对象
本研究采用方便抽样的方法，于2017年2～8月选取我校在校医学生作为研究对象。本次研究共发放615份问卷，回收有效问卷603份，有效回收率为98.0%。
1.2 调查工具
1.2.1一般资料问卷 问卷内容包括学生的性别、学历、所在学院、有无家人患AD、有无照顾AD患者的经历及照顾感受（按照“好、一般、差”评定）。
1.2.2 阿尔茨海默病知识测评量表 阿尔茨海默病知识测评量表（Alzheimer′s Disease Knowledge Scale，ADKS），专为学生、医务人员及一般群众所设计，具有良好的信效度[11]。贺润莲等[12]在2013年检验了中文版阿尔茨海默病知识量表的信效度，总量表和7个维度的重测信度为0.732～0.879，Cronbach′s α系数为0.756，适合中国文化背景下患者、照顾者、医护人员及学生AD知识的测评。
ADKS量表包含7个维度，30个条目，每个条目得分为1分，共30分。得分越高表示掌握的AD知识越全面。
1.2.3 调查方法 本研究中，所有问卷经研究人员在教室统一发放，一般资料为学生自行填写，ADKS量表由经培训的研究人员对学生进行评估。调查表全部填写后检查数据完整性，如有遗漏或明显错误，当场修改补齐，问卷及量表当场收回。
1.3 统计学方法
采用SAS 9.2软件进行数据处理，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或单因素方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析采用多元回归，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 在校医学生的基本情况
本研究共纳入在校医学生603名，其中男生194名（32.2%），女生409名（67.8%），本科生学历的有541名（89.7%），研究生学历的有62名（10.3%）。见表1。
2.2 AD知识测评影响因素的单因素分析结果
单因素分析结果显示，女生ADKS总分、病程及治疗与管理领域的得分均高于男生（P < 0.05）。研究生ADKS总分及除危险因素、对生活的影响、照料领域以外的其他领域得分均高于本科生（P < 0.05）。不同学院学生仅在治疗与管理的得分差异有统计学意义（P < 0.05）。有家人患AD的学生得分在治疗与管理及ADKS总分高于无家人患AD的学生（P < 0.05）。有照顾经验的学生在症状、治疗与管理及ADKS总分高于无照顾经验的学生（P < 0.05）。不同照顾感受的学生仅在病程的得分上差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 AD知识测评得分影响因素的多因素分析结果
运用多重线性回归模型进一步分析，结果显示，高学历的学生在评估与诊断、症状、病程、治疗与管理领域及ADKS总分更高（P < 0.05）。女生较男生在病程、治疗与管理领域及ADKS总分更高（P < 0.05）；有照顾经验较无照顾经验的学生在症状及治疗与管理领域的得分更高（P < 0.05）；护理专业在治疗与管理领域的得分较其他专业的学生更高（P < 0.05）。见表3、表4。
3讨论
3.1 医学生对AD知识掌握情况较差
本研究结果提示，我校在校医学生对AD知识掌握情况较差，虽然总体结果比既往研究[13]虽有所提高，但低于国外研究结果[14]。这可能由于：①国内的医学生缺少相关临床接触，我校医学部并没有设置针对长期照护或痴呆相关的临床实习；②国内的医学生缺乏相关理论知识的学习，在理论课程中并没有设置与痴呆相关的理论课程。Scerri等[15]研究提示，马耳他大学的护生二年级开始接触临床，并且在学生的临床实习课程中明确设置养老机构的实习，学习如何照护AD患者，并在学位相关理论课程中增设长期照护及痴呆相关知识。Kimzey等[16]将护生随机分为临床实习组、网课组及无特殊痴呆相关知识培训组，结果显示临床实习组比其他两组学生掌握的AD知识更全面。因此要提高在校医学生的AD知识水平就需要医学院校适当进行改革，增设特色课程，普及AD的理论知识，开展护理院等长期照护机构的实习安排。
3.2 多种因素影响AD知识掌握程度
3.2.1 学历为AD知识掌握程度的独立影响因素 本研究的结果提示学历是AD知识掌握程度的影响因素，与以往研究相同结果[13]。其原因可能为：①研究生（包括硕士、博士）学历的学生通过查阅文献、临床实践等途径所获取到的知识层面更广，其中不乏包含老年康复、痴呆等范围的知识[17]；②研究生的课题方向可能与老年、AD等相关[18]；从侧面反映出要提高医学生AD知识的总体掌握水平还需要加强本科教育，医学生本科的前期教育是基础，也是医学生将来步入社会走上岗位的基石，在本科阶段学习完善的AD理论知识和照护技能可以为今后工作打下良好的基础。
3.2.2 性别影响总体AD知识掌握程度 本研究提示，女生要比男生掌握AD相关知识更完善，这与以往研究有所不同[19]，这可能是与纳入的研究?ο笈?生相对较多有关。但性别可以作为不同教育的侧重点，进行有针对性的教育。在开展健康教育的同时，若女生进行一期教育培训，男生则适当进行多期教育培训。
3.2.3 充足的临床经验能提高医学生的AD知识水平 本研究提示，护生在治疗与管理领域的知识高于其他学科的医学生，并且有照顾AD患者经验的学生在症状及治疗与管理两个领域的得分更高。美国的一项调查研究显示，护生经过临床护理带教对AD患者照护的教学与指导，能够帮助护生更好地理解该疾病，并且形成积极的态度[20]。另一项研究提示[21]，有针对性地开展长期照护机构的临床实习让护生接触AD患者，积累照顾经验，能够帮助其掌握更完善的AD知识。因此及早让医学生接触临床，开展AD相关临床实习，让学生累积照顾经验是提高其AD知识的重要举措。
3.3 研究的局限性
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【关键词】 丹参酮;D半乳糖;β淀粉样肽蛋白;乙酰胆碱酯酶;海马
【Abstract】 Objective To investigate influence of tanshinone on levels of βamyloid (Aβ) and acetylcholinesterase (AchE) in hippocampus of dementia model rats induced by Dgalactose combination with Aβ140.Methods Rats were randomly pided into Alzheimer′s disease (AD) model， tanshinone treatment， and solvent control groups. The expression of Aβ and AChE in rats hippocampus were respectively observed by immunohistochemical and enzymehistochemical methods. Results Aβir cells count and the average optical density of AD rats in the hippocampus were obviously increased， AChE positive nervous fibers damaged， optical density of AChE positive nervous fibers were significantly decreased in AD model group compared with solvent control group. After treated with tanshinone， Aβir cells count and the optical density obviously decreased， AChEpositive nervous fibers were significantly increased compared with AD model group. Conclusions Mechanism of tanshinone on improving learning and memory impairment dementia model rats induced by Dgalactose combination with Aβ140 might be related to decreasing expression of Aβ in hippocampus and protecting cholinergic nerves in brain.
【Key words】 Tanshinone; Dgalactose; βamyloid peptide protein (Aβ); Acetylcholinesterase (AChE); Hippocampus
阿尔茨海默病(AD)〔1〕是严重影响老年人健康的常见病、多发病，在欧、美等国家已成为继心血管病、肿瘤及中风之后的第4位死亡原因。各种原因导致的中枢神经系统内β淀粉样前体蛋白(APP)的过多表达，APP被降解导致过量的β淀粉样蛋白(Aβ)产生是启动AD发病的关键因素。Aβ是AD患者脑内老年斑的主要成分，凝聚态的Aβ具有神经毒性被认为是细胞凋亡过程的诱导因素〔2，3〕。AD患者表现出中枢胆碱能系统功能紊乱，神经递质乙酰胆碱 (ACh) 及其合成酶胆碱乙酰化酶(ChAc)缺失的程度与AD密切相关〔4〕。有报道，丹参酮ⅡA和ⅡB能减少小鼠短暂的 (急性) 局灶性脑缺血的脑梗死灶体积，并可能有神经保护作用〔5〕，还能改善缺血再灌注损伤小鼠和东莨菪碱(抗胆碱药)诱发的空间行为缺陷小鼠的学习、记忆障碍〔6〕。但就丹参酮对D半乳糖Aβ140诱发复合痴呆(记忆障碍)病变大鼠的作用未见报道。本研究采用腹腔注射1.25% D半乳糖致衰老加双侧海马微量注射Aβ140诱发AD样痴呆 (记忆障碍) 大鼠模型，以观察海马内ACh的降解酶乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和Aβ表达的变化，同时观察丹参酮改善大鼠学习记忆障碍的神经化学机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物 雄性SD大鼠45只，鼠龄3～4月，清洁二级，体重250 g左右(华中科技大学同济医学院实验动物学部提供)。实验动物随机分成3组：AD模型组15只;丹参酮治疗组20只;溶媒对照组10只。
1.2 主要试剂及仪器 Aβ140、DAB (Sigma公司，美国)，AβSP免疫组织化学试剂盒(ZYMED公司，USA)，生物素标记羊抗兔IgG工作液、辣根酶标记链霉卵白素 (SA/HRP) 工作液 (北京中山生物有限公司)，丹参酮 (华中科技大学同济医学院临床药理学教研室惠赠)。江湾Ⅰ型脑立体定位仪 (上海川沙花木农机厂)，Y型水迷宫(中国医学科学院药物所研制)，AO恒冷箱切片机(AO公司，美国)，HPIAS1000彩色病理图文分析系统(华中科技大学同济医学院清屏影像工程公司组装)。
1.3 造模方法 全部大鼠在实验前应用Y型水迷宫进行学习记忆功能的检测，选取学习记忆功能正常的大鼠随机配组实验;每组动物造模完成后，分别采用水迷宫试验鉴定动物模型。
1.3.1 实验动物学习记忆功能的测试 采用Y型水迷宫试验监测大鼠学习记忆功能。记录大鼠平均逃避潜伏期 (从入水起点至寻找到阶梯出水的时间) 和进入盲端的错误次数 (逃避错误频率，次/3 min)。预训练4 d，每天2次，每次训练时间定为3 min，3 min仍未找到安全通道者以180 s计算。训练第1天让大鼠自由游泳，第2～4天训练时，试验者可引导大鼠进入安全通道。按照Zealonga 5级评分法〔7〕，在造模大鼠清醒后，立即进行动物神经功能的评定。评分标准为：正常 (0分);对侧肢体屈曲 (1分);拖鼠尾后拉时，对侧肢体无力(2分);拖鼠尾后拉时，向对侧转圈(3分);自发向对侧转圈或倾倒(4分)。选取评分为2分及以上造模大鼠入围实验。
1.3.2 D半乳糖腹腔注射 参照文献〔8，9〕以无菌生理盐水配制1.25% D半乳糖溶液。AD模型组和丹参酮治疗组按50 mg·kg-1·d-1的标准计算相应的D半乳糖盐液量，腹腔注射，连续6 w。溶媒对照组大鼠与AD模型组同法腹腔注射等量的生理盐水。
1.3.3 Aβ140海马注射 在D半乳糖连续处理6 w后的第2天，施行Aβ140海马注射。大鼠腹腔注射10%水合氯醛 (0.35 g/kg) 麻醉，头顶部去毛，消毒皮肤并切开1.5 cm长切口，暴露颅骨和前囟。用牙科钻头钻开颅骨，在海马齿状回背侧 (参照大鼠脑立体定位图谱，定位坐标为前囟后3.5 mm，脑正中线旁开2.0 mm，深度2.7 mm) 缓慢注入Aβ140各1 μl (10 μg Aβ140溶于1 μl无菌生理盐水，用前37℃下孵育1 w，使其凝聚老化)。注射完毕后留针5 min(保证溶液充分扩散)，然后缓慢起针。蜡封闭针孔，撒消炎粉止血消炎，缝合皮肤。溶媒对照组大鼠与AD模型组同法，于海马区注射等量的生理盐水1 μl。术后将大鼠放回鼠笼中常规饲养。并肌注青霉素抗感染(40万U/d·只，连续7 d)。丹参酮治疗组在D半乳糖Aβ140复合造模后24 h，部分模型组大鼠给予丹参酮〔10〕，丹参酮均按50 mg·kg-1·d-1溶于5 ml玉米油中灌胃;溶媒对照组及AD模型组仅以等量玉米油灌胃;各连续14 d。
1.4 染色方法 实验大鼠以10%水合氯醛腹腔麻醉，经左心室升主动脉灌注生理盐水100 ml，随即快注冷的4%多聚甲醛固定液 (4℃，pH7.3) 100 ml，然后慢速灌注多聚甲醛液200 ml。开颅取脑，标本入20%、30%蔗糖磷酸缓冲液 (PB 0.1 mol/L，pH7.4) 中，制作海马冠状恒冷箱切片，片厚25 μm，PB接片，收集全部切片，做形态学各项指标检测。
1.4.1 AβSP免疫组织化学法 部分切片采用链霉卵白素生物素复合法进行Aβ免疫染色。切片依次入0.25% Triton X100，37℃预处理30 min;正常10%小牛血清室温20 min;一抗 (Aβ抗体) 工作液，室温孵育2 h，转入4℃孵育12 h;二抗酶标羊抗兔IgG (HRPIgG，1∶100)，37℃ 30 min;SP复合物 (SA/HRP工作液)，37℃ 30 min;DAB/H2O2硫酸镍铵染色液显色。用PBS替代一级抗体作为阴性对照。每只实验大鼠随机选5张切片，200光镜视野下标定海马切片CA1和CA4区。利用HPIAS1000彩色图像分析系统分别测定海马各亚区的面积(S)和AChE阳性神经纤维的面积(S′)(阳性面积百分比：S′/S)，以及Aβir神经元胞体计数和平均光密度。
1.4.2 AChE组织化学法 部分切片入改良的KarnovskyRoots孵育液，37℃孵育2 h，0.05 mol/L TrisHCI缓冲液 (pH7.6) 漂洗切片，DAB/H2O2硫酸镍铵染色液显色。阳性神经纤维呈灰蓝色。
1.5 统计方法 所有数据以x±s表示，采用SPSS12.0 统计软件进行单因素方差分析和多组间均数比较。
2 结 果
2.1 丹参酮对海马内Aβir细胞表达的影响 溶媒对照组大鼠海马各板层均可见少量Aβir细胞，细胞大小不等，多为卵圆形或圆形，免疫反应阳性物质位于核周质，着色强弱深浅不一。Aβir神经纤维分布于海马各板层，细密网状。AD模型组各板层Aβir细胞数明显增多，阳性神经纤维浓密网状。丹参酮治疗组各板层Aβir细胞数及神经纤维分布状态介于上述二者之间。海马CA1区Aβir细胞数和平均光密度，结果显示，AD模型大鼠海马内Aβir细胞数明显增多，平均光密度明显增强，与溶媒对照组比较有明显差异(P
2.2 丹参酮对海马内AChE阳性神经纤维表达的影响 溶媒对照组海马各区 (层) 富含AChE阳性纤维末梢细密网，膨体丰富，其中多形细胞层、辐射层和分子层丰富，而锥体细胞层较少。在齿状回分子层AChE阳性纤维较密集，颗粒细胞和多形细胞层则较少。各区均见少量的AChE弱阳性反应细胞。AD模型组海马各区 (层) AChE阳性纤维网稀疏，着色浅，膨体少;注射区深部出现AChE阳性纤维受损迹象。丹参酮治疗组给予丹参酮处理后，海马内各区 (层) AChE阳性纤维的着色及密度界于上二组之间，亦即受损AChE纤维有一定程度的恢复。图像分析系统测定海马CA1、CA4区的AChE阳性纤维密度及所占面积，经统计学分析，结果显示AD模型组大鼠海马内AchE阳性神经纤维光密度下降，AchE阳性纤维面积百分比减少，与溶媒对照组比较差异有显著意义(P
3 讨 论
3.1 痴呆动物模型的评价 AD主要行为改变为记忆能力下降和认知功能障碍，主要病理改变有老年斑和神经原纤维缠结〔1〕。建立模拟AD行为改变和病理特征的痴呆动物模型，对于AD治疗药物筛选，发病机制的研究有重要意义。本研究动物模型采用复合AD动物模型，即在腹腔注射D半乳糖致衰老的基础上于大鼠海马内微量注射Aβ140模拟复制AD痴呆动物模型。具有以下特点：①与人类AD发病机制有相似性，能仿真出AD的行为学改变;②能模拟复制出AD的主要病理改变;③与临床病症相仿;④技术稳定可复制。通过水迷宫试验评价，证明D半乳糖与Aβ140复合诱发大鼠AD模型较D半乳糖〔9〕或Aβ单一造模〔10〕优越。因此本模型更适用于AD样老年痴呆发病机制及治疗药物筛选的研究。
3.2 Aβ的神经毒性与AD AD患者老年斑中心主要成分Aβ是正常新陈代谢产物，一种跨膜蛋白，具有重要的生理功能，对神经细胞无毒害作用。但是，Aβ是一种疏水性很强的多肽，在水中溶解度较低，而且有很强的自聚性，在适宜条件下，当脑内Aβ>0.75 mg/ml时，Aβ能很快聚集成纤维。初时形成低聚体 (有一定神经毒性)，以后进一步聚集形成不溶性的Aβ纤维，具有长期的稳定性，在神经细胞内沉积。沉积的Aβ与退变细胞在脑内易损区 (基底核、海马、大脑皮质等) 逐渐累积，导致典型的老年斑形成，即纤维状Aβ产生了神经毒性作用，诱发神经元的凋亡、死亡和丧失，从而使AD患者出现认知功能减退与记忆障碍等痴呆症状。
Aβ的神经毒性作用被认为是多因素导致AD的共同通路〔2，3，11〕。AD患者脑内Aβ异常增多，使其不能被及时清除，在脑部沉积形成淀粉斑块后，斑块周围有时显现神经炎性改变，突触缺失。星形胶质细胞和小胶质细胞增生，最后导致神经细胞凋亡。本研究结果揭示丹参酮能抑制Aβ在脑内过度沉积、降低Aβ在脑内的表达，减轻Aβ的神经毒性作用，这可能是丹橙酮治疗AD、改善学习记忆功能的机制之一。
3.3 中枢胆碱能神经与AD 中枢胆碱能神经系统通过边缘系统和大脑皮层调节学习和记忆过程。在边缘系统中隔区内侧核和斜角带核发出的胆碱能神经纤维，经穹窿投射到海马，这条胆碱能通路与学习记忆密切相关，切断海马穹窿投射神经纤维，可导致学习记忆障碍。AD患者大脑内主要变化的神经递质是乙酰胆碱，在皮层、尾核中ChAC、AChE活性显著降低，同时主要发出胆碱能神经纤维向皮层投射的基底神经节的神经元也受损，ACh释放减少。本研究采用D半乳糖Aβ140复合造模后，海马内各亚区AChE阳性神经纤维也明显减少，提示Aβ可以损害胆碱能神经元〔12〕。治疗组大鼠用丹参酮(50 mg/kg·d)处理后，海马内Aβ的表达明显减少，而AChE酶活性增加，表明丹参酮能提高记忆功能的机制，可能是通过降低Aβ的表达，保护海马胆碱能神经免遭损害来实现的。
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[关键词] 阿尔茨海默病；血管疾病；危险因素；研究进展
[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）02（a）-0018-02
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）又叫老年性痴呆，是发生在老年期的一种原发性退行性脑病，多发生于65岁以上老年人，出现记忆、思维、情绪、视空间辨认等方面的障碍，已成为威胁人类健康的重要疾病之一。AD发病率逐年升高，给家庭、社会带来沉重负担，因其在确诊后治疗较难取得理想效果，人们对于AD发病危险因素日益重视。其中，血管性疾病已成为危险因素之一，人们已越来越关注血管性危险因素在AD发病中的作用。近年研究显示，血管性因素在AD发病机制中占有重要地位，血管疾病的危险因素与认知功能下降有关，大量研究证实血管性因素作为AD的危险因子如高血脂症、高血压、动脉硬化、糖尿病等，可增加AD的患病风险。
1 高血脂与AD
西方饮食如高脂肪、高糖、高能量、低碳水化合物、少谷物及细粮等与AD发病有一定关系[1]。脂代谢紊乱和神经元对胆固醇的摄取及代谢障碍有关，特别是与ApoEε4、过氧化应激、脂质过氧化及Aβ相互作用导致神经元损伤及凋亡。有人据此提出胆固醇作用于细胞膜受体转运而影响神经元，作为AD的发病机制之一[2]。另有研究表明，如有高血脂同时伴有高血压，将显著增加AD发病危险度。
2 高血压与AD
高血压是心脑血管疾病发病危险因素，已被证实不仅与血管性痴呆有关，而且与AD发病也有一定的相关性。高血压本身可破坏毛细血管周围的屏障，血压调节紊乱可导致皮质下血管透明变性及下视丘神经病变[3]。Chenxuan Qiu等[4]经过大量临床观察报道，对1 270名无痴呆且年龄>75岁的老人进行观察，连续6年进行痴呆发病率检测，共有339名患有痴呆，其中256名为老年性痴呆，统计结果显示，脉压差与患老年性痴呆无显著相关性，但与脉压差范围70～84 mm Hg者相比，>84 mm Hg者比老年性痴呆患者的相对危险度高1.4，较比脉压差
3 动脉硬化与AD
动脉硬化是AD发病的一个重要因素，有动脉硬化的人发生AD的危险性比正常人高2倍。大量研究表明，颈动脉粥样硬化斑块是认知障碍的危险因素之一，而且斑块级别越高出现认知障碍的危险性越大[5]。Hoffman A等[6]将207例AD患者和11 698名无痴呆和斑块和没有动脉硬化指标的人相比，发生AD的相对危险度为1.3～1.8。另报道838例≥55岁非痴呆患者发现动脉硬化及ApoEε4都和认知功能下降有关。脑部血管中，脑底Willis环动脉粥样硬化是AD发病的又一危险因素，研究表明动脉粥样硬化导致的低灌注是引起AD病理改变和临床表现的原因之一，其病理机制可能是脑动脉硬化引起大血管内膜增厚导致管腔狭窄，引起慢性脑组织低灌注甚至造成血脑屏障破坏，间接破坏脑内可溶性Aβ平衡，导致大量Aβ沉积于血管壁造成脑血管淀粉样变性[7]。
4 糖尿病与AD
试管内及体内研究已经证实，高血糖晚期糖基化终末产物增加，在体外及体内可导致神经元损伤，引发认知功能减退[8]。大量研究发现糖尿病患者发生AD的风险是非糖尿病患者的1.6～2.0倍，在非痴呆的人群中，糖尿病患者的认知、记忆、视空间功能也低于非糖尿病患者。马永兴等[9]对9 000多名老年女性进行长达6年的观察，发现糖尿病与认知功能降低显著相关，病程越长，认知功能下降越明显，患糖尿病5～10年者更容易出现认知障碍，超过15年者，认知障碍及认知功能下降与非糖尿病者相比，其相对危险度增至1.4～3.2倍，其增加的风险高出糖尿病老年妇女患者57%～114%。
5 脑血管意外与AD
YX Sun等[10]报道对1 500例55～69岁10年前患有心血管病患者的追访，发现患有心血管病者认知功能下降程度，相当于增龄4～5年的认知功能的降低值。另有研究，在患过脑卒中和短暂性脑缺血发作的老年患者中，AD的发病率是正常人的2～3倍。大量临床研究显示脑梗死与AD发病有一定关系，脑梗死合并其他一些血管性危险因素如高血压、糖尿病等会增加患AD的概率。
6 载脂蛋白E（ApoE）与AD
目前，已明确ApoE是许多血管性疾病（脑缺血、冠心病、动脉粥样硬化）的致病因素，也是迟发型AD的危险因素，其具有促脂质转运和脂质微粒摄取的作用，可显著增加Aβ沉积和Tau磷酸化[11]。研究证明，在神经炎性斑（NPS）、神经纤维缠结（NFTS）、脑淀粉样血管病（CAA）均有ApoE的存在，而且ApoE与上述多种病理改变严重程度密切相关[12]。
7 同型半胱氨酸（HCY）与AD
同型半胱氨酸是对血管有毒性作用的氨基酸，卒中、老年性痴呆患者血清Hcy水平明显高于年龄相匹配的对照组[13]。同型半胱氨酸血症是动脉硬化危险因子，其可以引起动脉粥样硬化，导致低灌注影响脑细胞能量代谢，同时同型半胱氨酸可以增强内皮细胞和神经元的氧化损害，降低海马神经元DNA的修复功能，增加海马神经元对Aβ毒性的敏感性[14]。
本文介绍了血管性危险因素与阿尔茨海默病的关系，AD的病因复杂，其中的有些危险因素还有待于进一步研究。对于高危人群加强AD的宣传，对AD的危险因素进行有效控制，对预防或减缓AD的发生具有一定的指导作用。
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