［摘要］目的：探讨临床药师在百乐眠胶囊致药物性肝损伤（Drug－inducedliverinjury，DILI）药物治疗中的作用。方法：临床药师根据入院用药史问诊，分析百乐眠胶囊中的首乌藤成分和肝损伤的相关性，参与治疗方案的制定、药品不良反应的监护和用药教育，提供患者和医生常见致肝损害中药药品信息，并对致肝损害中药的管理级别和说明书不良反应的修改建议。结果：患者停用百乐眠胶囊并使用保肝、降酶和退黄药物治疗后肝功能明显好转，无药物不良反应发生，并对致肝损害中药品种有所了解。结论：临床药师可通过用药史的问诊、参与治疗方案的制订和提供的药品信息，协助了医生诊断、帮助患者正确使用药物，避免不良反应的发生，提高患者用药安全性。
［关键词］百乐眠胶囊；药物性肝损伤；不良反应；临床药师；药学实践
药物性肝损伤（Drug－inducedliverinjury，DIL－I）是指由各类处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药、天然药物以及保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤［1－3］或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝损伤［4］。DILI是一种常见的药品不良反应，占药品不良反应的10％～15％［5］。我国研究报道引起药物性肝损伤的最常见药物有中草药制剂、抗菌药物、抗结核类药物、非甾体类抗炎药、他汀类药物等［6］，中药由于应用越来越广泛，近几年发生肝损率均排在第一、第二位［7］。有医院研究显示，中药导致的肝损害病例占50％［8］。何首乌、首乌藤为同基源不同药用部位的药材，均收载于2010年版中国药典，分别系蓼科植物何首乌的干燥块根、藤茎［9］。两者主要有效成分均为二苯乙烯类和蒽醌类化合物。伍玉南研究以“中药”“中草药”“中成药”“中药制剂”“药物性肝损伤”、“肝毒性”为主题词进行检索1990－2015年间国内数据库文献，并在检索出的185篇论文报道引起肝损伤的单味中药有20味，其中以何首乌居首位［10］，其引起的肝毒性可从轻度的转氨酶升高到肝功能衰竭，甚至需要肝移植或导致死亡［11］。首乌藤不合理用药现象较何首乌少，但作为何首乌的不同用药部分，首乌藤引起的肝功能异常也应值得关注［12］。
1临床资料
患者，男，53岁，75kg，体重指数25．6kg•m－2。因“肤黄、眼黄、尿黄伴乏力纳差1周”入院，患者1周前自觉肤黄、眼黄、尿黄，伴乏力、纳差、厌油，有恶心感，有皮肤瘙痒，无腹痛、腹胀，无发热、畏寒，无陶土样大便。查体：神志清楚，精神萎靡，皮肤巩膜有明显黄染，无蜘蛛痣。腹部平坦，腹壁未见曲张静脉，双下肢无水肿。生化常规示：谷丙转氨酶1001U•L－1，谷草转氨酶528U•L－1，谷氨酰胺酶183U•L－1，总胆红素259．4μmol•L－1，直接胆红素209．7μmol•L－1，凝血功能正常。尿常规示：尿胆红素3＋，尿胆原2＋，尿蛋白弱阳性，尿红细胞133．1μ•L－1。肝炎全套：HBeAb（＋），HBcAb（＋），甲丙戊肝阴性。近3月睡眠不佳，体重下降5Kg，自服百乐眠胶囊（扬子江药业集团有限公司，产品批号：18041541）21d，累计120粒。20余年前体检查HBsAg阳性，曾不规律自服云芝肝肽数年余，自诉5年前复查HBsAg转阴。告其停用百乐眠胶囊，并给予予复方甘草酸苷注射液、双环醇片、苦黄注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸胶囊保肝、降酶和退黄治疗。14d后，患者一般情况良好，无特殊不适主诉，大小便正常，皮肤巩膜黄染明显消退。复查肝功能：谷丙转氨酶65．9U•L－1，谷草转氨酶61．3U•L－1，谷酰转肽酶118．9U•L－1，总胆红素77．7μmol•L－1，直接胆红素52．2μmol•L－1。转氨酶、胆红素较前明显下降，予甘草酸二胺肠溶胶囊、熊去氧胆酸胶囊带药出院。
2临床药师参与的药学实践
2．1临床药师对入院患者问诊
分析用药史和肝损伤的相关性。患者入院后，临床药师对其用药史进行详细问诊，虽有慢乙肝病史，但5年前乙肝HBsAg转阴，患者在未服用百乐眠胶囊之前无肤黄、眼黄、尿黄及乏力、纳差、厌油，皮肤瘙痒等症状，因此，排除基础疾病所致。患者自诉有因失眠近期服用百乐眠胶囊有21d，临床药师仔细检查患者服用的药品和说明书，说明书明确指出百乐眠胶囊含有以下成分：百合、刺五加、首乌藤、合欢花、珍珠母、石膏、酸枣仁、茯苓、远志、玄参、地黄、麦冬、五味子、灯心草、丹参。辅料为淀粉。首乌藤为明确的致肝损药物，其机制是对肝脏内转运体Oatp1a1、Oatp1b2、MRP2的功能具有抑制作用，推测可能与胆红素或毒性物质成分肝内蓄积而形成的肝损伤［13］。临床药师考虑该患者急性重度肝损伤很可能与该药物有关，嘱患者停用百乐眠胶囊。根据Karach和Lasagna评价标准［14］，DILI的诊断标准［15］可以归纳为：（1）药物治疗与肝损害症状及肝脏生化异常出现的时间有关联性，急性DILI（占DILI的90％以上）多出现在用药后5～90d，慢性DILI肝功能异常多发生在停药后3个月；（2）有停药后肝脏生化指标迅速恢复正常的经过；（3）排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤；（4）再激发：再次用药后谷丙转氨酶水平至少升高至正常值2倍以上。符合以上标准的（1）～（3），或（1）～（3）中有两项符合，加上④，可诊断为药物性肝损害。在随后患者的病程进展看，本病历符合（1）～（3）项，故药物性肝损害诊断成立。因为说明书中指出百乐眠胶囊不良反应［尚不明确］，临床药师按照新药品不良反应和严重药品不良反应上报药物不良反应（ADR）。
2．2临床药师参与治疗方案的制定和药品不良反应的监护和用药教育药物导致严重肝毒性唯一指标是转氨酶升高伴总胆红素升高，因此给予保肝、降酶和退黄药物，告知医师开具注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸最大量不超过1g，告知护士静脉注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸必须非常缓慢；告知医师苦黄注射液可用5％或10％葡萄糖注射液稀释，不宜生理盐水稀释，滴速不宜过快（30滴／min），在医嘱栏备注以提醒护士调慢输液速度，防止静滴过快。双环醇停用时需逐渐减量，以防骤停引起转氨酶反弹；临床药师监护患者乏力、纳差，厌油、皮肤黄，眼黄和尿黄等临床症状是否改善，监测谷丙转氨酶，谷草转氨酶，谷酰转肽酶，总胆红素，直接胆红素等肝功能指标是否下降，监测相关药物不良反应如甘草酸类药物易致血压升高、水钠潴留、低血钾等，应注意监测患者血压、血钾、体质量情况；熊去氧胆酸易致腹泻等。告知患者甘草酸二胺肠溶胶囊需温水整粒吞服，不可嚼碎。平常多卧床休息，利于肝脏血液循环，宜清淡易消化饮食如稀饭、面条等，不宜进食高脂肪、高蛋白及高糖食物以减轻肝脏负担。因患者胆色素升高致皮肤瘙痒，嘱咐患者避免手抓皮肤以免加重甚至抓破皮肤，避免用热水清洗局部皮肤，避免接触肥皂，洗衣粉等碱性洗涤用品。治疗14d后，患者转氨酶和胆红素迅速恢复，予出院，临床药师对患者出院带药进行用药指导（表1）。临床药师查阅了Livertox和Hepatox网站，指南和相关文献对引起肝损伤常见中药品种进行整理（表2）提供给医生和患者，以此协助西医医生诊断和提高患者对中药引起肝损伤药品品种的认识。
2．3临床药师建议
建议将含有何首乌、制首乌、首乌藤等与首乌相关的中药及含有土三七、雷公藤和补骨脂等有明显肝毒性的中药改为处方药，必须凭中医师的处方才能购买，禁止患者自行购买。《药品说明书和标签管理规定》中明确规定：药品说明书应当充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。然而大多中成药在其说明书不良反应一栏均写［尚不明确］，大部分人认为［尚不明确］即是无明显不良反应。然而事实并非如此，近年来，国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主，本病历就是因患者自行购买并服用了含有首乌藤的百乐眠胶囊而致急性重度肝损伤。翻看百乐眠胶囊说明书，不良反应一栏赫然写着［尚不明确］。因此，笔者呼吁任何含有何首乌、制首乌、首乌藤等与首乌相关的中药及含有土三七、雷公藤和补骨脂等有明显肝毒性的中药应在说明书不良反应一栏注明“可能会导致肝损害”字样，提醒患者如果出现皮肤黄、尿黄、眼睛黄、乏力、纳差等症状应怀疑可能是出现了肝损，应及时监测肝功能指标。同时注明有肝病史或肝生化指标异常者慎用，肝功能不全者不宜使用，应避免与其他有肝毒性的药物联合使用等［12］。对于不良反应［尚不明确］的中成药，更需要警惕这种空白背后隐藏的安全风险。
3讨论
百乐眠胶囊所致肝功能异常一般发生在用药的2～6周［12］，这与本例患者发生急性重度肝损伤的时间一致。肝功能异常占百乐眠胶囊不良反应的2．3％［12］，分析可能与首乌藤诱导自身免疫性肝炎有关［16］，其临床表现为胆管上皮细胞受损，肝细胞功能紊乱及胆汁淤积［17－18］。免疫损伤、超剂量、长期服用和遗传多态性可能是致肝损害的原因［19］。因此，对服用含何首乌制剂的患者，建议用药前做肝功能检测，服药14d左右再复查肝功能以判断患者是否属于特异性体质，一旦发现肝酶异常就及时停药，可以避免严重肝损害的发生［19］。本例患者出现重度肝损伤后，临床药师通过及时分析服用药物和肝损伤的相关性，参与治疗方案的制订，治疗期间对患者进行不良反应的监护和用药教育，并扩展到提供给患者和医生常见致肝损害的药品信息以协助医生的诊断和提高患者对致肝损害药品的认识，且对药品管理级别和说明书不良反应修改的建议均体现了临床药师发挥了自身专业的优势和作用，在临床治疗团队中扮演着不可或缺的角色。本文的不足之处是个案报道，没有对百乐眠胶囊致肝损伤的患者进行大样本研究。
作者:张乃菊 刘金春 何丹 张勇扬 姚仁玲 张帆 陈天平 石庆平 葛卫红