表观遗传学的应用范文1
关键词：表遗传学；传统遗传学；发育；进化；
作者简介：薛开先，硕士，研究员，研究方向：肿瘤遗传学，表遗传学。
本世纪以来，表遗传学(Epigenetics)快速发展，已成为生物学、医学和农学等研究领域的前沿[1~4]；同时，引起公众的关注，著名杂志“时代(Time)”发表评述：“DNA不是主宰”[5，6]。近两年来，一些重要学术期刊发表编者按或著文指出，随着表基因组(Epigenome)时代的到来，表遗传学是核心思想和下一件大事[7~9]。从公众到学术界，表遗传学研究得到如此关注和重视，使我们认为有必要进一步审视表遗传学发展的启示、重要进展，及其对遗传学的意义等基本问题。
1表遗传学的产生和发展
遗传学是生物学的核心学科之一，与生物的发育、进化等学科密切相关。在19世纪，主流生物学认为遗传和发育是同一个问题[10]。至19世纪下半叶，遗传学研究取得重要进展。1865年孟德尔发现“分离规律”和“自由组合规律”，提出了遗传因子说来解释这些遗传现象；1879年，Flemming发现染色体，随后Wilson和Boveri等通过实验证明，发育的编程存在于染色体中；1911年摩尔根在果蝇的伴性遗传中证明，遗传因子存在于染色体上，并发现位于同一条染色体上基因遗传的连锁和互换规律[11，12]。此后，当遗传学迅速发展的同时，也积累了不少传统遗传学不能解释的遗传现象。例如，Muller等的工作表明，基因的易位或染色体重排能影响基因性状的表达，看来基因并不是一个独立的实体，它的功能还受到在基因组中的位置的影响；在基因组印记基因中，表现的性状取决于亲本的来源，表明双亲的等位基因对性状的遗传贡献并不相等[10，11]。
20世纪初的几十年里，遗传学和发育生物学的研究很少考虑对方的成果和方法，各自发展。至40年代，一些生物学家认识到这种研究方法的局限性，其中通晓发育生物学和遗传学的WaddingtonCH(1905–1975)于1939年首先提出“发育是表遗传的(Epigenetic)”；1942年他又提出表遗传学(Epigenetics)和表遗传景观(Epigeneticlandscape)等概念，主张将两个学科联系起来研究。他认为表遗传学是研究基因型产生表型的过程[1，2]。其实，具有发育生物学背景的摩尔根也有类似认识，早在1925年《基因论》一书中就认为：“明了基因如何对发育中个体发生影响，毫无疑义地将使我们对遗传的观点进一步扩大，对于目前还不了解的许多现象也多半会有所阐明”[4]。此后遗传学发展遇到一些难题，也印证了开展这类研究的重要性[4]。
在个体发育中所有细胞都具有相同的基因组，是何种机制调控基因表达的特异性编程，分化成不同类型的组织细胞，一旦建立就能在谱系细胞间遗传；又如，人类同卵双生子具有完全相同的基因组，根据传统理论应发育成完全相似的两个个体，然而约有1/3的同卵双生子20岁后出现了个性和疾病易感性等方面的差异；另外，成体组织细胞核移植实验发现，虽然所形成的克隆胚胎具有完整的基因组，但实际上在胚胎发育过程中常出现各种异常，多数在出生前夭亡，少数生存的个体也有多方面的异常，并且寿命较正常胎生的个体短[4，11]。
表遗传学概念提出后，由于对其机制还不清楚，长期以来发展缓慢。直至1975年Holliday等在研究中发现，DNA甲基化在基因表达中具有重要作用，并认为是发育中基因活性调节的开关；另外，他还推测存在一种维持型甲基化酶，能识别复制的半甲基化DNA，从而解决甲基化模式的遗传问题[4，12]。此后的10多年间，没有发现这种甲基化酶，表遗传学又是一段沉默。
20世纪90年代，表遗传学研究取得一系列重大突破。首先证实了维持型DNA甲基化酶的存在，如小鼠剔除DNA甲基化酶基因，则发育异常；在人类肿瘤中发现，肿瘤抑制基因p16因高甲基化而灭活，如用去甲基化抑制剂处理，能使p16基因复活。上述研究提示，DNA甲基化在正常发育和肿瘤发生中起重要作用[2，4]。其次，在染色质结合组蛋白的研究中发现，组蛋白各种修饰如乙酰化、甲基化和磷酸化等，可影响各种调节蛋白和功能复合物与DNA接触通路；各种修饰组合构成的“组蛋白密码”，提供了效应蛋白的结合点，在基因表达调控中发挥作用[2，4]；另外，还发现染色质和基因组转录的非编码RNA在基因表达调控中也起到重要作用。至此，表遗传学机制的框架已初步确立，并在各种类型的生物得到证实。2001年Science专辑发表一组评述，系统介绍了表遗传学研究领域和进展。2003年，Nature就双生子等表遗传学研究发表述评。21世纪表遗传学迅猛发展，上述遗传学存在的难题已有不同程度的阐明，并开发出新的研究领域，显示表遗传学已成为主流生物学和医学的一部分[2~4，13]。
人类基因组计划完成及其后续计划的研究，提升了对人类自身的认识，但也获得了许多意想不到的结果，对传统基因中心论形成了冲击。例如：(1)人类基因组约有10万个基因，而实际只测出不足25000个，约是果蝇的2倍。有学者质疑，只有不足2%的DNA序列就含有充分的遗传信息，调控人类的生长发育和生命的全过程，而98%的DNA为“垃圾DNA”[4，14]；(2)不是机体愈复杂基因数愈多。如在脊椎动物中编码蛋白质基因的数量、编码序列的长度并没有显著改变，而它们的发育复杂性存在巨大的差异；深入研究发现，90%以上的基因组被转录，生物学复杂性通常与基因组非蛋白质编码部分相关，而编码蛋白质基因维持相对的静态；各种类型的非编码RNA几乎调节各个水平的基因表达，构成一个巨大、高效的调控网络，促进正常的发育和生理过程，其功能异常可引发疾病，而这些正是表遗传学的研究领域[14，15]；(3)人类基因组约有1千多万个单核苷酸多态，曾有学者期望于通过单核苷酸多态性的研究，确定一些常见病的个体易感性，但迄今为止，包括应用全基因组关联研究(Genomewideasso-ciationstudy，GWAS)虽取得不少成果，但在总体上两者间的关联性不如预期的那样好[4，16]。
只有从史学角度分析一个事物的发生与发展，才能更好地了解其存在意义。对上述表遗传学发展的过程和背景的分析表明，表遗传学是科学发展到一定阶段产生的，能够克服和补充传统遗传学之不足，随着表遗传学研究的深入，必将促进新一轮的遗传学的发展[17]。
2表遗传学与遗传学的关系
2.1表遗传现象与非孟德尔遗传方式
表遗传学是研究不能用DNA序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能的改是变[11]。表遗传学遗传或表遗传(Epigeneticinheritance)涉及非DNA序列编码的信息或基因表达状态，在细胞和个体世代间的传递[19]。这种能影响后代性状的表遗传信息，没有DNA原始结构的改变或来自环境的诱因。目前，多把涉及个体世代间的表遗传称之为跨代表遗传(Transgenerationalepigeneticinheritance)，尽管在单细胞生物，细胞分裂与世代交替是一致的，而在多细胞生物就可能有不同的机制和进化意义[20]。
百年来积累了许多不能用孟德尔规律解释的遗传现象，例如基因组印记、位置效应花斑、副突变、表突变、X-染色体失活和转基因沉默等。近年来研究发现，这些现象都有其表遗传学基础。
基因组印记是一种表遗传现象，其特征是某些基因以亲本来源特异性、等位基因差异性表达，这类印记基因约占基因组基因数的1%，是哺乳动物和有花植物的独特现象。经典的孟德尔遗传，遗传性状的形成需要来自父、母双方等位基因的表达；而印记基因的表达是由染色体亲本来源所决定、单等位基因表达；受影响的基因在男、女性后代中显示与亲本特异性相同的表达[15~17]。现已研究表明，基因组印记是由于特定亲本等位基因差异甲基化区(DMR)高甲基化的结果[4，14]。
位置效应是指当基因在染色体上的位置发生改变时，影响该基因的表达，位置效应花斑(Position-effectvariegation，PEV)是其中的一种，是由Muller等于1930年首先在果蝇研究中发现的。在位置效应花斑情况下，由于基因周边基因组环境的改变引发了基因可逆性灭活，通常是由于处于有转录活性常染色质区的基因，通过染色质重排，移至邻近无转录活性异染色质区，因异染色质能随机扩展，引发部分基因的失活，这样在相同遗传背景的细胞群体中产生镶嵌表型的花斑[4，14]。
副突变(Paramutation)也是一种表遗传现象。根据孟德尔的分离规律，来自双亲、决定性状遗传的一对等位基因彼此独立，互不影响；在生殖细胞形成时，各自分离，分别进入配子。副突变是一对等位基因间相互作用的结果，此时沉默的等位基因通过反式沉默另一等位基因，并可通过减数分裂遗传。沉默等位基因是副突变源性的(Paramutagenic)，具有副突变能力的等位基因是副易变的(Paramutable)；沉默的副易变等位基因在下一代则获得了副突变源的能力，因此这一可遗传的表达状态能在群体中迅速传播。最近的结果表明，副突变关系到RNA介导的、可遗传的染色质改变，以及许多与RNAi途径相关基因的变化[4，14]。
其他一些传统遗传学之谜随着表遗传学进展也在逐步解开。例如：同卵双生子间个性和易感性等的差异，是基因组甲基化模式差异的结果；在发育过程中，分化细胞所形成特殊的基因表达模式，通过细胞记忆在细胞世代间稳定传递，维持细胞的同一性，即体细胞表遗传现象。在肿瘤发生中，启动子区的高甲基化和基因突变一样，引发肿瘤抑制基因的灭活；生殖系hMLH1启动子区的高甲基化引起的表突变，同样可引发遗传性肿瘤，等等[4，14]。
2.2传统遗传学信息与表遗传学信息
近10多年来的遗传学和表遗传学研究进展使人们认识到人类基因组含有两类遗传信息，传统遗传信息(Classicgeneticinformation)提供了合成生命所必需蛋白质的模板，表遗传信息(Epigeneticin-formation)提供了何时、何地和以何种方式应用遗传信息的指令。它们的遗传物质基础、编码和遗传方式不同。编码蛋白质的遗传信息贮存在DNA序列之中，通过半保留复制准确地传递给后代，因此除非偶发突变事件，通常遗传性状不受所处环境和亲本行为等的影响，在世代间稳定地传递[4，14，21]。
表遗传信息提供了在细胞内选择性地激活或灭活基因功能，这是更高层次和特化的遗传信息[22]。大量的研究显示，染色质修饰是基因转录活性调控的基本机制，其中关键机制是DNA甲基化和组蛋白修饰，由于这类修饰的组合本质，大大地延伸了遗传密码的信息潜能。它们再与染色质重塑复合物、核内系统结构和ncRNA协同，决定了受控基因区段的染色质结构和其转录活性[23，24]。在细胞分裂中，表遗传学信息的复制机制除DNA甲基化外其余的尚不很清晰，其保真度不如DNA复制可靠；它们易受到环境压力、营养和亲本行为等因素的影响，其中一部分修饰的表基因型可传递给后代，引起表遗传性状的改变[4]。
从上述可见，生物至少存在有3个不同层次的遗传信息：一是编码蛋白质的基因和DNA调控序列，蛋白质是生命体系中结构和功能的物质基础，是最基本的遗传信息；二是由编码RNA基因组成，这类基因主要存在于非蛋白质编码的DNA序列中，转录形成的多种类型的ncRNA构成巨大的基因表达调控网络；三是表遗传信息，贮藏在DNA及与其结合蛋白的各类共价修饰和染色质构型之中，是表遗传学调控的基本机制。它们之间的功能协同，才能完成生物的遗传过程；同时完成了从基因的一维遗传信息向三维的表遗传信息的转换[25，26]。
2.3基因组与表基因组
基因组是机体遗传信息的总和，其中包括编码蛋白质的DNA序列(基因)、非编码DNA序列(非编码RNA基因，non–codingRNAgene)、基因表达调控序列和功能尚未被阐明的DNA序列。早期曾把单倍体(全套)染色体组称之为基因组。
表基因组是遗传信息载体—染色质生化修饰的总和。表基因组是编程的基因组，表基因组信息主要由DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位和染色质高阶结构组成。在个体发育中胚胎细胞具有相同的基因组，但在表遗传学机制调控下，通过分化产生不同结构、不同功能的组织细胞，从而具有各别的表基因组，故表基因组是调控基因表达的模式，也是一类细胞的总体表遗传学状态[4，28，29]。
与基因组比较，表基因组更为动态，这反映了细胞处于不同时空下的功能状态。同时，表基因组处于基因组与环境的界面，它能将动态的环境与遗传上静态的基因组连接起来，除通过上述的染色质修饰机制外，还与另外一些非共价修饰的表遗传机制如miRNA和染色质重塑复合物等相关。因此，表基因组在发育中不仅通过一个高度有序、协同的生物学过程，依据遗传和环境信息，产生一定的基因表达程序，结果形成特定的表型；而且在整个生命过程中，还能对环境应激作出反应，可能引发表遗传异常疾病。因此，表基因组将环境和基因型与表型和疾病连接起来[28~30]。
2.4传统遗传学和表遗传学是遗传学的一体两面
遗传和变异是生命的基本现象，对遗传现象的研究不仅要研究遗传性状在生物世代间的传递规律，研究基因复制和变异等的机制，而且要研究遗传性状在个体发育中的形成与变异，研究调控和实施遗传学信息的分子机制。可见，传统遗传学和表遗传学应是遗传学不可分离的两个组成部分。如同世间万物一样，遗传也有阴阳两个方面[17，18]，基因编码蛋白质，有实质功能，表遗传修饰在其上，为阴；表遗传修饰在DNA外，调控基因的表达，为阳。两者既相区别、彼此制约，又相辅相成构成同一性，完成生物的遗传、变异和发育、进化过程。
近年来积累的实验事实也表明，传统遗传学和表遗传学相反相成、密不可分而成为现代遗传学的两个方面。例如：(1)表遗传现象是遗传现象的重要组成部分，其中如基因组印记、X-染色体失活和表突变等，在人体的正常发育和疾病发生中起重要作用；(2)传统遗传信息与表遗传信息载体有不同的稳定性和可变性，其中基因组DNA能精确地复制，保证了遗传学信息的稳定性和连续性，使物种维持相对稳定；同时又通过具有不同程度稳定性的表遗传学机制，如组蛋白修饰所产生的基因灭活，多为短期的改变，用于转录因子基因等的抑制；而DNA甲基化所引起的基因灭活，多为长期的改变，提供了特定序列如转座子、印记基因和干细胞多能性相关基因等的沉默，使基因组能根据机体自身的信息、程序以及内外环境信号适当地表达，在个体发育中能与环境达到实时的平衡或适应。有时环境引发种系表遗传学状态的改变，能产生可遗传的发育表型，作为自然群体中的表型变异，提供了自然选择的原料[4，14，31]；(3)传统遗传信息和表遗传信息相互为根，彼此依存。表遗传信息是动态的，需要编写表遗传信息的各种DNA和组蛋白修饰酶(Writer)，如DNA甲基转移酶和组蛋白乙酰化酶等；并在有必要时，能及时消除这些修饰的酶((Erasers)，如DNA去甲基化酶和组蛋白去乙酰化酶等；以及含有识别表遗传修饰结构域(Domain)的效应分子(Readers)，如含有JumonjiC结构域的组蛋白去甲基化酶。表遗传学调节还必需有表遗传学接头(Epigeneticadaptors)或介导分子，如甲基化DNA结合蛋白以及染色质重塑酶、非编码RNA等，所有这些以及组蛋白本身都是由DNA所编码，因此没有遗传信息就没有表遗传信息；同样，在遗传信息实施过程中，只有在表遗传信息适当调控下，才能合成所需蛋白，进而形成由各种组织器官构成的、功能协调的整体；而被表遗传机制沉默的基因没有任何生物学功能，仅是一段化学物质DNA而已。可见，只有当遗传信息与表遗传信息按遗传发育编程分工协同，才能在与环境相互作用中完成遗传性状的传承。传统遗传学和表遗传学应是现代遗传学密不可分的两个方面[14，32，33]。
3表遗传学与个体发育及系统发育
表遗传学的发展与发育生物学及进化研究密切关联，并从彼此的研究中获益[11]。
3.1表遗传学与发育
性状的遗传在发育过程中得以实现，然而传统遗传学长期不能说明有关的两个核心问题：一是如何从单一细胞的受精卵分化形成由多种细胞类型组成的、复杂的多细胞生物，而这些细胞具有相同的基因组；二是什么样的分子机制参与表型遗传[35]。近年来，随着基因测序等的研究进展，明确显示遗传因素本身不足以说明发育过程和表型形成，因为遗传性状的形成还依赖与环境因素的相互作用，而在这一过程中表遗传学机制发挥了决定性的作用[36，37]。表遗传学机制调控从受孕至死亡的所有生物学过程，包括在早期胚胎发育的基因组重编程、细胞分化、定型、谱系细胞的维持和配子发生等，因此发育是表遗传的[24，31]，正如1939年Waddington所说的那样。
从受精卵开始的个体发育需要遗传和表遗传程序的密切协同，由于DNA序列不变，是表遗传机制编排了各种细胞类型特有的基因表达程序，从而使分化形成的各类细胞获得了不同的结构与功能。这种表遗传编程(Epigeneticprogramming)是正常发育中的一种生理过程，表遗传学机制如DNA甲基化和组蛋白修饰等，通过建立有丝分裂可遗传的、活性或抑制的染色质状态，调控发育潜能和细胞同一性；同时这些编程通过细胞记忆，可在各谱系内细胞世代间维持[4，38，39]。
成体哺乳动物每一类型的细胞都有自己的表遗传状态，它反映基因型、发育过程和环境的影响，最终产生一定的表型。这些表遗传学状态在大多数分化细胞已被固定下来，然而在正常发育的某些阶段或疾病的情况下，细胞就会发生表遗传重编程(Epigeneticreprogramming)，首先需要消除原有的表遗传学标志，随后建立不同的表遗传学标志和基因表达编程。已知在两个发育的关键期发生表遗传学重编程，一是在配子发生期，重编程发生在原生殖细胞，使配子全能性恢复；二是发生在发育早期的植入前阶段，同样使胚胎细胞获得全能性[4，40]。
健康和疾病的发育起源(Developmentaloriginsofhealthanddisease，DODaH)理论近年来日益受到关注，并有人主张应将这一成果转化为干预和政策。该理论认为，在生命早期阶段特别是发育中的胚胎，对环境因素的作用最为敏感，因为此期DNA合成速度最快，并在精确构建对正常发育所必需的甲基化模式和染色质构型，不良的环境因素如母体营养状况、环境毒物的暴露和心理压力等，可通过表遗传学机制改变细胞的表基因型，并通过细胞记忆得以维持，进而影响成年后一些慢性病如2型糖尿病、高血压和冠心病等的发病及其病情。因此，很多研究者认为许多慢性病起源于生命发育的早期阶段，与表基因型异常改变相关；这一疾病发育起源说不仅揭示了复杂、非孟德尔疾病的病因和病理机制，而且为这类疾病的预防和开发高效、低毒的表遗传学药物提供了设计的依据[41，42]。
3.2表遗传学与系统发育
遗传是生物系统发育或进化的基础，表遗传学发展历史不长，与进化关系的研究尚在起步阶段，需要深入探讨。
3.2.1表遗传机制是生物进化到一定阶段发生的现象
在进化过程中表遗传调控机制是作为宿主抗病毒和抗寄生序列的防御机制而进化，例如在植物和真菌中，DNA甲基化主要局限于转座子和DNA重复序列；在酵母、线虫和果蝇中几乎不存在DNA甲基化，果蝇因转座子等的作用使自发突变率高达50%~80%；哺乳动物DNA甲基化的程度较高，并且是表遗传学调节的主要机制，由于重复序列和转座子被高甲基化，自发突变率显著下降。可见，DNA甲基化调节基因的表达，是生物界进化到一定阶段发生的现象[5]。
3.2.2表突变和表遗传变异
表突变是特定染色体位点的、可遗传的表遗传信息或状态的改变，并产生可检出的表型改变，而不是DNA序列改变的结果[10，45]。一些表遗传变异的后代在配子形成时，亲本的甲基化改变可被消除，因此以往有人认为，这些表遗传学变异是短暂的，不可能是稳定地遗传，因而忽视其在人工和自然选择中的作用。近年来增多的证据表明，表遗传学改变特别是DNA甲基化改变，能与突变一样通过减数分裂遗传，可传递数代[44，45]。已在人类证明，有一些家族性大肠癌就是由错配修复基因MLH1和MSH2的表突变所引起[48]。
3.2.3表遗传变异与进化
非DNA序列变化的表遗传学状态的改变，可在细胞和个体世代间传递，拓宽了遗传的概念，挑战目前广泛被接受的、基因中心论的新达尔文主义；获得性状遗传问题又重新提出，并认为在多个生物学、医学领域是重要的[17，47，48]。有研究者认为获得性状遗传可用表遗传学理论来解释，即食物数量和质量的改变，可能激活某些途径，引起表遗传状态的改变，并传给后代，这在营养对小鼠毛色、饥荒对人类后代疾病易感性影响的研究中得到部分验证[3，5，6，49]。进一步研究认为，表遗传机制可促进基因突变，是进化的动力。环境持续诱发的、基因表达模式的改变能引起表型的改变，接受自然选择，因此有人认为，表遗传学过程在进化中起中心作用[50]。
4表遗传学定义和中文译名问题
4.1表遗传学定义
表遗传学这一术语首先由英国发育生物学家Waddington提出，他主张把发育与遗传结合起来研究。当时积累的事实已使他认识到，在遗传学之上(‘overandabove’genetics)必然存在某种因素，能使具有相同基因型的细胞在发育中分化成各种不同类型的细胞。1942年，他把前缀epi-加genetics结合，创建表遗传学一词，并认为它是生物学的一个分支，是研究基因与其形成表型产物间的因果作用。在这一定义的原意中，是指修饰基因型表达、产生特定表型的所有分子途径[4，51]。
此后50多年间，随着分子生物学对表遗传学机制认识的深化，表遗传学的定义也在演进中。20世纪80年代中期Holliday就认识到，存在不依赖DNA序列改变的、新的遗传方式，他根据自己的工作，认为DNA甲基化改变与基因活性调控和一些非孟德尔遗传现象相关。20世纪90年代，阐明，先后有学者提出了至今仍较常用的两个定义：(1)表遗传学是研究不能用DNA序列变化解释的、能通过有丝分裂或减数分裂遗传的基因功能变；(2)表遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变[4，10，34]。
进入新世纪，又不断有研究者提出新的定义，我们初步收集到的就有40多种，归纳起来表遗传学的研究内涵主要有：(1)研究主体是基因表达、功能或表型的改变；(2)其内在机制是发生在基因组结构表面的、染色质修饰状态的改变，它们能通过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间遗传；(3)没有内在DNA序列的改变，或不能用DNA序列改变来解释的；(4)这些改变是潜在可逆的。目前，学术界应用较多的还是上述两个较为简明的定义，如要全面考虑到表遗传学的研究内涵，可将表遗传学定义为：研究没有DNA序列变化的、可遗传并潜在可逆的基因表达或表型的改变，作为内在机制的染色质状态改变，能通过有丝分裂和减数分裂遗传。
国内的多数研究者亦采用上述两种常用的定义，但在2006年国家名词委审定颁布的遗传学名词(第二版)中，将表遗传学定义为：“研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科”[52]。显然内容空泛，没有考虑到数十年来表遗传学研究成果和学科特点。进一步修改，势在必行。
4.2Epigenetics的中文译名问题
1996年，在《人类遗传学概论》一书中作者首次将Epigenetic译成“表遗传“[53]。进入21世纪，国内在Epigenetics方面评介和研究逐渐增多，出现包括表观遗传学在内的10多种中文译名，但无论在杂志和网站上都以表遗传学译名应用较多[54]。2006年国家名词委公布的《遗传学名词》将Epigenetics译成“表观遗传学”，但编委会也认为“名词审定工作难度很大……希望遗传学界同仁提出宝贵意见，使之日臻完善”[52]。确实如此，表遗传学在我国的发展尚属初期，对本学科的研究和理解尚待提高；另一方面，学科译名更应审慎和周延，好的译名应有助于对学科内涵的理解。鉴于此，本文对此进行了系列的讨论[4，17，54]。
近来在系统查阅、整理表遗传景观(Epigeneticlandscape)文献时发现，将Epigenetics中文译成表观遗传学可能是一种误读，并且对某些新术语的翻译带来困难。其他研究者也发现第二版“遗传学名词”存在许多可商榷之处[55，56]。因此，有必要根据一些新的资料和体悟，以及国内认同的中文翻译理论，再次审视这一译名的确切性。
4.2.1中文翻译原则
在多年的反复讨论中认识到，首先必需确立中文翻译应遵循的原则，否则讨论就没有标准。目前国内翻译界大多推崇“信、达、雅”的翻译原则，并认为这是最简明、实用的翻译理论。根据自己多年来的学习和翻译实践，可以将“信”理解为准确、忠实地反映原文、原义；“达”要求译文能反映原文的内涵，晓畅通达；“雅”为译文的遣词造句得体，追求含蓄、典雅。
要准确翻译Epigenetics一词，首先要正确理解前缀“epi-”的含义，在陆谷逊主编的《英汉大词典》(第二版，上海译文出版社，2010)中有8种含义，其中医学生物学相关的含义主要有：(1)表示“在…上面”，如epiderm表皮；(2)表示“在…之外”，如epiblast外胚层；(3)表示“在…之后”，如epigenesis后成论，等等。在该词典的各种前缀“epi-”的含义中，无一有“表观”之含义，其他中英文词典亦如此。
其次是要准确地反映epigenetics的研究内涵，如前述，该学科是研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达或表型改变；其表遗传机制和信息的贮存、改变和复制，以及作用平台都在基因组的表面；作为总体的、染色质修饰特异性组合的表遗传景观(表观)，具有重要生物学和医学意义。这样在中文表述的表遗传学研究内涵中，含有的表达、表型、表面和表观4个关键词，“表”为这些词的共素，根据汉语共素缩合构词法，再结合“epi-”前缀的含义，如将epigenetics译成“表遗传学”，不仅忠实于中、英文原意，也符合中文构词法，而且可自然联想到它的定义、作用机制和理论实践意义，从而基本了解该学科的研究内涵。因此与表遗传学译名比较，表观遗传学的译名看来不够准确，也未能很好地反映epigenetics的研究内涵[54]。
4.2.2表观遗传学译名可能是误读
表观遗传学的应用范文2
一、 夯实基础,落实知识目标
遗传学知识理论性强,涉及的概念比较多,对中学生而言,这些抽象的概念不容易理解。课程目标中有关遗传学内容的知识目标实现不尽如人意,学生对遗传学基本概念和原理的理解比较普遍地存在:(1) 不准确、不透彻;(2) 不会正确地表达。在高考测量中,这两种情况是很难区分的。所以,在课程目标的实现过程中,教师应重视遗传学基本知识、基本理论,引导学生构建遗传学基本知识体系框架,通过逻辑递进和知识脉络理解,组合遗传学的基本概念,强化基础知识和理论的实际运用、综合运用。有效地学习策略是:(1) 帮助学生提高生物学的学科素养,结合遗传学发展史,认识遗传学基本理论的形成;(2) 引导学生逐一理清遗传学各个知识点,以及相互之间的联系;(3) 解析各知识点的构成要素和含义,理顺遗传学的知识脉络;(4) 按照各知识点的目标层次,进行材料阅读、关键词辨别、逻辑推演、科学表述的能力训练。综观自然学科的发展里程,基础知识、基本理论是学科建立和形成的基石。以遗传学的基本定律、基本理论为辐射中心,建构遗传学知识网络,理清各部分内容的内在联系,达到深入理解和融会贯通,并形成一定的应变能力,在分析、解决问题时才能做到游刃有余。
二、 领悟方法,养成科学精神
对于科学素养的定义,国内多数学者认同的是:了解并能够进行个人决策、参与公民和文化事务、从事经济生产所需要的科学概念和科学过程。科学概念的理解和掌握可以通过课堂教学实现,科学过程则需要经历实验、实践得到体验。遗传学教与学所存在的困难,与忽视情感目标的落实不无关系。缺乏科学过程的体验,科学价值观则难以真正形成,对基础知识、基本理论的理解就会限于书本。遗传学同生物学其他分支学科一样,全部的知识、理论都是源于对自然界生命现象的观察假设实验推论否定再实验…直至形成结论,这个过程会有新的问题、新的发现,促使科学研究的方法也因此不断的改进、更新。生物学与其他自然科学不同的是:研究的对象――生命有机体个体间的差异以及环境影响因素多元、多变,因而常常导致研究结论的不确定性(非唯一性)。生物学的知识和理论,阐述的是生命现象的一般规律或趋势,有时,这种趋势可能是局部的或仅限于在某种生物类群中出现。所以,教师应该从辩证唯物主义的自然观、方法论出发,重视遗传学知识链的形成过程和其中蕴涵的科学方法,帮助学生领悟孟德尔在研究遗传学规律中应用的假说―演绎的方法、测交实验的预测中运用的演绎推理的方法;体验萨顿根据基因与染色体行为之间的平行行为推断基因位于染色体上的类比推理的方法。引导学生在构建遗传图解模型的基础上,运用假说中的推理法,表述亲代、子代的基因型、表现型及比例关系;学会对实验结果分析、解释,学会在不同的实验设计下预测实验可能出现的结果;关注遗传学中用数学方法解决问题的科学方法,如孟德尔遗传规律的获得中运用了统计学的方法对后代的性状进行统计比较,DNA中遗传信息的多样性、性状分离比的模拟实验、脱氧核苷酸序列与遗传信息的多样性、遗传密码、碱基与氨基酸对应关系、调查人群中的遗传病等知识中蕴含的数学方法。在学习DNA双螺旋结构模型的同时,领悟建立模型的方法;运用模型的方法理解遗传的基本规律,把握其实质,鉴别出基因分离规律模型对于细胞质遗传及无性生殖过程不适用等。
三、 注重综合,实现能力目标
表观遗传学的应用范文3
[关键词] 表观遗传学；基因表达；基因突变；癌前病变
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）07（a）-0152-04
表观遗传学是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、染色质结构状态和基因表达谱在细胞间传递的遗传现象的一门学科。表观遗传的主要机制包括DNA甲基化、核染色质修饰、印记基因丢失及非编码microRNA变化[1]。表观遗传修饰的一个重要特征是可以发生在亲代与子代间（有丝分裂遗传）以及子代与子代之间（减数分裂遗传）的可遗传变化。它还可以作为一种阐述具有相同DNA序列的细胞或生物体如何产生明显表型差异的机制，对于表观遗传的深入研究有助于解释生活习惯与疾病发生间的关系[2]。大量研究表明，基因表达的表观遗传调控已经成为阐述多种疾病，特别是恶性肿瘤发病机制的一个基本途径[3-4]。本文就表观遗传的研究进展做一综述。
1 DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA序列的胞嘧啶核苷酸的特定位置共价加减甲基基团的一种变化。甲基化反应进行的程度受到DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的控制。在脊椎动物中，甲基基团的共价加减反应只会发生于启动子区域的胞嘧啶与鸟苷酸含量丰富的区域，即所谓的CpG岛（CpG islands）[5]。
1.1 低甲基化
在机体正常的生理条件下，位于启动子区域外的大约80%的CpG二核苷酸结构处于甲基化状态。全基因组的甲基化程度降低或者处于低甲基化状态会导致信使RNA水平受到抑制。结肠癌患者的DNA总体水平处于低甲基化状态，是首次阐述的表观遗传调控的异常情况[6]。低甲基化状态通过促进有丝分裂导致染色体重组，引起基因组不稳定现象如基因缺失，易位等发生肿瘤。DNA低甲基化状态还与原癌基因如c-Jun、c-Myc及c-Ha-Ras的激活作用有关[7]。目前的研究证实，肿瘤组织的DNA大部分都处于低甲基化状态，低甲基化加速癌变进程[8-9]。
1.2 高甲基化
通常，高度甲基化发生于特定的某一基因。基因组启动子区域CpG岛的高度甲基化状态基因的转录沉默，随后导致蛋白表达的缺失。肿瘤抑癌基因的高甲基化被认为是基因沉默致等位基因缺失或突变的一种途径[10]。细胞周期、DNA修复、血管生成、致癌物质的代谢、细胞凋亡以及细胞间相互作用等生物事件都涉及基因的高甲基化。另一方面，基因的高甲基化同样会发生于正常的生理进程，例如，女性的第二X染色体巴氏小体（Barr body）失活期间存在基因的高甲基化。此外，基因的高甲基化还是一种与衰老以及抑制甲基化诱导的重复DNA序列转录以保持基因组稳定性的生理过程。
1.3 DNA甲基化的检测方法
组织标本DNA或外周血及机体其他分泌体液如胆汁等的甲基化程度的检测有几种不同的实验方法。这些方法充分利用DNA的稳定性检测甲基化的程度。在DNA甲基化测序方法发明之前，人们常常利用甲基化敏感的同裂酶检测DNA甲基化程度。这种方法的一个主要缺点是，少于5%的甲基化胞嘧啶被错估在给定的DNA序列中。20世纪90年代早期开始，一种高灵敏度检测甲基化程度的方法即对DNA亚硫酸盐修饰方法逐渐被人们所接受。经过亚硫酸盐修饰后，未甲基化的胞嘧啶转变为尿嘧啶，而发生甲基化的则不发生转变。随后，采用与甲基化DNA序列相匹配的特异性引物和探针，定性或定量的甲基化特异PCR方法（methylation-specific PCR，MSP）检测甲基化程度被广泛使用[11]。MSP法的优点在于积极显示甲基化的胞嘧啶，以及描绘出给定DNA序列的基因整体甲基化状态。结合了实时定量的MSP方法则能够给出测定样品甲基化等位基因的百分比。
DNA测序方法也常被应用于亚硫酸盐修饰处理的DNA检测中，目的是确定高度甲基化或低度甲基化的特定区域。这是一种检测不同程度甲基化特定区域特别有用的，且有助于特异性更高的MSP检测时引物及探设计的方法。现在人们熟知的焦磷酸测序是一种基于聚合原理的DNA测序（确定DNA中核苷酸的顺序）方法。它依赖于核苷酸掺入中焦磷酸盐的释放，而非双脱氧核苷三磷酸参与的链终止反应[12]。
PCR技术的一个缺陷是只针对目标候选基因进行实验。近来，高通量技术、全基因组及芯片平台技术应用于肿瘤组定的甲基化类型的检测。甲基化DNA免疫沉淀法（methylated DNA immunoprecipitation，MeDIP）是一种富集甲基化DNA的方法。它依据的原理为基因组DNA可以被超声波裂解而随意地进行修剪，同时被特异性5-甲基胞苷的抗体免疫沉淀。这种技术可以用来测定整体基因组甲基化程度以及鉴别异常甲基化的基因[13]。甲基化CpG岛扩增（methylated CpG island amplification，MCA）是基于在甲基化敏感性限制性酶如仅在未甲基化位点进行剪切，在胞嘧啶于鸟苷酸间留下平端SmaⅠ酶对基因组DNA的消化作用的一种方法[14]。
2 染色质修饰
染色质是由组蛋白与DNA组成的。组蛋白是染色质的蛋白组分，DNA分子与其紧密结合，构成核小体。组蛋白翻译后有多种修饰的方式，包括甲基化、乙酰化、磷酸化以及泛素化等。这些修饰反应会影响组蛋白与DNA分子的相互作用，从而导致基因转录、DNA修复与复制、染色体的重排生理过程发生改变。
目前，对于赖氨酸残基乙酰化修饰是研究的比较透彻的组蛋白修饰反应。总体上，组蛋白乙酰化与转录激活相关联，而去乙酰化则与转录抑制有关。乙酰化作用可中和位于组蛋白尾部的赖氨酸残基电荷，减少组蛋白尾部与DNA结合键的长度。这种现象表明核小体更加容易接近转录因子而发挥生物学作用。组蛋白的甲基化作用对转录过程起到积极地或消极地影响。伴随着DNA的甲基化作用与组蛋白不同类型的修饰同时发生，染色质的修饰效果将会发生明显改变。这一领域是目前研究的热点[15-16]。对于染色质修饰的检测手段目前有质谱分析方法与DNA测序技术。质谱分析方法可以很方便且准确地对染色质的修饰程度进行检测。但是，这些技术仅局限于实验室使用，而且对仪器设备的要求较高。为了阐述组蛋白修饰的真正生物学意义，DNA序列的详细信息也是必需的。最佳的检测技术为染色质免疫沉淀反应（chromatin immunoprecipitation，ChIP）联合特异地与组蛋白修饰变化反应的抗体DNA测序技术[17-18]。
3 印记基因丢失
基因组印迹是一种在基因组DNA水平上对双亲等位基因特异性的修饰作用，这种作用发生在胚胎发育早期，具有不包括DNA序列变化，但影响基因调控以及引起两个等位基因不同表达的特性。它是一个基因的特定亲本等位基因或其所在染色体在配子或受精卵中发生的基因外遗传学修饰[19]，与该等位基因的表达或不表达密切相关。绝大多数印记基因成簇地分布在很大的染色体区域，在发育过程中起着十分重要的作用。印记基因具有单等位基因表达的特点，即仅从亲代中的一方获取拷贝体。常染色体基因中大约1%的基因为印记基因。由于基因表达仅仅取决于亲代中的一方，所以子代基因的表达在很大程度生依赖于亲代生活的环境条件。研究表明，一些疾病如自闭症、精神分裂症、Angelman综合征、隐睾-侏儒-肥胖-低智能综合征（Prader-Willi syndrome）以及Beckwith-Wiedemann综合征与印记基因丢失关系密切[20]。
4 非编码RNA
在非编码RNA的研究中，microRNA的研究最为清楚。microRNA长度大约为22个核苷酸片段，受长片段的非编码RNA或基因内含子所编码。microRNA在核内转录，再经历一系列变化最终成为成熟体发挥生物学功能[21-22]。microRNA可能通过两种方式抑制mRNA翻译成为蛋白质。若microRNA是mRNA的直接补充序列，那么microRNA则与mRNA结合同时通过RISC复合体将其降解。若microRNA的序列不能与mRNA进行很好的匹配，则microRNA部分结合于mRNA的3′末端，从而抑制转运RNA的活性，导致翻译不能进行[23]。常见的短链RNA为小干涉RNA（shot interfering RNA， siRNA）和微小RNA（MicroRNA， miRNA）。RNA无论以反义转录本存在的、非编码的RNAs，或RNAi均能导致异染色质形成，并且在有丝分裂中可以遗传的转录沉默。microRNA完全有能力如通过调节组蛋白去乙酰化酶分子从而控制核染色质结构的表观遗传途径方式，调控靶基因表达。
此外，microRNAs与肿瘤的表观遗传学进程密切相关，其可能通过协同肿瘤细胞内相关经典的致癌基因或者下调肿瘤抑制基因的表达，来影响肿瘤的进程。肿瘤细胞系中microRNAs表达水平的变化可能直接影响肿瘤细胞的某些基本行为方式，如肿瘤细胞的增殖与凋亡[24]。microRNAs除了在肿瘤抑制及肿瘤诱发中发挥作用，其还被认为是肿瘤相关药物抗性主要基因的调节因子。目前认为microRNAs作为肿瘤相关药物抗性主要基因的调节因子存在两种机制：一种是遗传学机制，另一种为表观遗传学机制。虽然关于化疗后基因改变的证据是有限的，但是已有大量研究揭示耐药肿瘤细胞在化疗后发生显著地表观遗传学改变[25-27]。同时，还表现在microRNAs表达的变化方面[28]。如Lujambio等[29]研究指出，miR-148的高度甲基化状态导致其自身的表达向下调节，可能的机制为miR-148可以加强乳腺癌细胞中DNMTs的超表达的正反馈。若给予乳腺癌患者DNA脱甲基化药物制剂治疗，则会减弱乳腺癌肿瘤的生长及抑制肿瘤转移。
5 环境对表观遗传影响
越来越多的研究表明，环境因素如二手烟、酗酒、病毒性肝炎、工业污染以及碳排放等在疾病发生的早期阶段扮演一个重要的角色。表观遗传能够对这一现象做出合理解释[30]。据文献资料记载，二战期间（1945～1945年），占领区的荷兰被德军实行严格的食物供给限制政策，每日的食物仅仅为2个土豆、2片面包及1片甜菜根。60年后，与他们同性别的兄弟姐妹相比较，饥荒时期怀孕母亲遗传给后代的基因依然包括印记基因IGFR2。据推测造成这一变化的原因可能为饥荒时期怀孕母亲的叶酸摄入不足导致。另外一份针对单卵双胞胎生命的不同时期进行基因甲基化与组蛋白修饰研究表明，年轻时期双胞胎的表观遗传机制几乎一致。但是，到了50岁时，两者表现为显著的差异，提示环境因素可以改变表观基因组的表达[31]。
6 表观遗传在医疗实践中的应用
表观遗传调节基因表达的事件已经作为解释发育生物学以及人类疾病病因的研究机制。例如，癌组织的高度甲基化使得许多细胞通路的多基因被沉默[32]。通过研究这些基因，可以了解癌症的产生及发展。目前，相关研究的大部分主要集中于单个基因，而没有深入进行相关基因沉默的功能研究。随着人类全基因组基因芯片平台技术的发展，DNA甲基化将被更深入的阐明其生物学功能。从表观遗传连同其他遗传信息共同获得的分子信息来看，可以对肿瘤及疾病形成一种全新的分类体系。这个理论上的分类系统目的是用来阐述患者总体的预后情况、术后病情复发风险、化疗的反应等信息的肿瘤生物学内容。
随着人们对疾病发病原因相关知识的积累，有希望掀起高效治疗疾病的新药物制剂的新时代。对DNA的表观遗传修改具有潜在的可预防或者可逆转的作用。例如，通过抑制DNA甲基化转移酶（DNMTs）的作用就可以阻断DNA甲基化发生，结果导致子代细胞启动子区域CpG岛的脱甲基化，随后引起肿瘤抑制基因的持续表达以及肿瘤生长因子的表达受到抑制。目前，一些DNA脱甲基化化合物如5-氮杂胞苷（5-azacytidine）、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、普鲁卡因胺，已经被人们深入研究。但是，毒副作用限制这些药物的广泛使用，使其仅仅被用于骨髓增生异常综合征的患者治疗中。有研究预测，脱甲基制剂可能被用来加强传统化疗方式的效力[33]。此外，还有相当一部分组蛋白乙酰化抑制剂（HDAC），如曲古抑菌素、丙戊酸、丁酸钠等被用来治疗癌症。这些药物通过阻塞多重HDACs的作用导致组蛋白乙酰化的增加。
总之，表观遗传学是遗传与环境相互作用的重要纽带。对表观遗传中各种因子突变导致疾病的研究的复杂程度令人难以置信，表观遗传学对基因信息是如何转录、翻译成蛋白质和表型的调节具有深远的影响，将为人类疾病的治疗指引方向，为设计新方案、研制新药提供科学依据。
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表观遗传学的应用范文4
1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化
1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。
1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。
1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。
2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 转贴于
3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明，体内使用安全剂量SAHA时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。
3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，Oki等将DAC和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
4 展望
总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。
参 考 文 献
表观遗传学的应用范文5
遗址博物馆是人类文明发展史、文明社会形态发展最为直接有力、最为客观真实的写照，是全世界人类文化遗产中最宝贵、最能体现历史价值的一部分。正因为遗址博物馆所依托的主体即是博物馆本身，因而这种特殊的结构性使得遗址博物馆具有特定的时代与地域性，成为人类了解自己、了解文明形态演变最直接、最客观、可就地取材的一种文化传播媒介。随着科技的不断提升，数字艺术广泛注入了遗址博物馆展陈设计之中，数字艺术的渗入对于遗址博物馆展陈设计而言丰富了设计手段、设计内涵、产生了新的设计思考、指引出了新的设计方向，从而提升了对特定历史时期文明的文化传播力度，数字艺术的运用使遗址博物馆所折射出的文化内涵可以让人们清楚的把握历史的脉搏，数字艺术的运用对遗址博物馆展陈设计产生了“新功能”分区的思考，这种“新功能”分区的思考又反作用于数字艺术的运用。
数字艺术是科技发展的必然产物，这种新兴艺术也广泛运用在各种设计之中，这里所谓的“新功能”分区是当前数字艺术下的遗址博物馆展陈设计的新思考模式，这种“新”是相对与传统的“旧”而言的，传统的遗址博物馆展陈设计往往以传统的功能分区为主要设计方式，例如：一般按照横纵时间轴作为设计的串联，往往将遗址博物馆按照时间发展、时间同向对比把遗址博物馆划分为原始形态、祭祀文明等功能分区，按照某一特定时间点所发生的事件进行串联。传统的功能分区在遗址博物馆中经历了历史的考验，这种功能分区是宏观把控整体设计从而引领观众进入历史遗址文明的模式，值得我们去思考、传承。而数字艺术的注入使得遗址博物馆展陈设计较传统展陈设计模式产生了新的思考方式，这种观念的转变产生了新的功能划分模式，宏观来讲可以将其分为遗址博物馆由静止走向动态将、将时间注入空间的“新功能”分区和思考方式。
1 由静止走向动态，形成动静结合的新功能分区
传统的展陈设计对于特定历史时期的文明的表达方式仅仅是文字与图片的对应、实物与文字的对应，这种传统的图文对应的表达方式往往为了考虑可读性从而降低了设计的能力，静止的表达对于观众来说是一种主动的传播方式，观众往往要自觉的去“觅食”文明的踪迹，对于观众而言他们要花费大量的时间在阅读上面，就像一本大的历史书籍一样，为了避免单一枯燥的展示，设计师只能广泛运用展示设计，或高或低、或凸或凹，灯光与位置的变化来增强设计感，或者我们可以说是为了避免观众对于图文表达这种枯燥乏味的感觉而做的一种设计上的弥补。数字艺术的运用可以使这种静止变为动态，形成动静结合的表达方式，纪录电影的视频形式就是其中之一，纪录电影可以将传统的图文表达方式变为动态表达方式，使得观众不在主动“寻觅”文明，而是该主动问被动接受，观众将有更多的时间进行思考，图文对应的表达方式还有一大弊端，国内遗址博物馆的图文表达仅仅是图形文字的对应，而对这件展品或这一事件前后的历史关联却很少有提及，观众对于展品仅仅知道了出土体、形状等基本信息，对于这件展品的历史价值、在当时文明状态之中出于什么样的地位，或是如何使用、谁来使用、使用情况等都没有介绍，这样无疑降低了观众对于遗址博物馆的兴趣，而数字艺术的动态化可以像纪录片的一样来对应逐一播放，这样的运用可以串联展品与历史文明的联系，加之娱乐互动体验设计的魅力，提升观众的兴趣，使观众流连忘返。
2 将时间注入空间，呈现时空交错的新功能分区
表观遗传学的应用范文6
1.1资源丰富、含金量高
截止2008年,甘孜州已成功申报39项非物质文化遗产(简称“非遗”),其中部级6项、省级33项[1],占《非物质文化遗产保护公约》(简称《公约》)中分类的4个类别。如果州内外学者将来突破以“山洞”算法的历算[1]考证与研究,甘孜州将填补“有关自然界和宇宙的知识与实践”类非遗空白。2005年色达藏戏团应波兰共和国扎科帕市邀请参加第37届国际山丘民俗艺术节,此次演出分别获得“演唱类金奖、演奏类银奖、表演类优秀奖、主办政府奖、记者最满意奖”5项大奖[2]。在全国首批非物质文化遗产代表作通过的项目中,仅甘孜州就占四川省通过项目的23%,居全省首位[2]。
1.2康东、康南、康北非遗各具特色
根据甘孜州的地理特点,习惯上将全州分为康东、康南、康北三路[3]。从表1的统计数据可知:①藏族的生活、民族崇拜、信仰等元素是甘孜州非遗文化的主要基质。表1显示,有12.81%的全州性项目分别为“格萨尔文化史诗”、“德格印经院藏族雕版印刷技艺”、“噶玛嘎孜画派传统绘画技艺”、“川族山歌”、“藏历年”,分别反映出区域民族的历史侧面[4]、、审美、生活习俗。②康东。有利于观赏的民俗类非遗资源独占鳌头”。③康北。有利于旅游商业化的藏族民族传统手工艺类非遗资源呈明显优势。④康南。适宜观赏的高品位人非遗与绝美的自然景观同存。此外,甘孜州全州各地均遍布民间歌舞项目。
1.3康东旅游相对成熟地非遗密度较高
随着甘孜州旅游业的推进,全州已打造4A级景区3处(其中海螺沟、木格措皆地处康东),并形成以泸定桥、甲居藏寨、塔公草原、新都桥为代表的知名度较高的景区。康东地区无可争议地成了甘孜州内相对成熟的旅游区。从表1可见,康东地区拥有州内30.78%的非遗和5项全州性非遗,位列州内首位。这一分布规律对旅游相对成熟地区走向精品级目标提供了有利的支撑条件。
2甘孜州旅游及非遗旅游开发现状
2.1旅游现状
旅游开发观念落后。甘孜州旅游事业起步较晚、信息闭塞,在旅游开发中存在狭隘的旅游资源观、局限的“旅游吸引物”观、错误的旅游产品观。现代学术界已将传统的旅游资源概念放大,实际上旅游资源可理解为“旅游吸引物的来源”,或“可形成旅游吸引物的资源”[5],而州内仍停留于传统的以自然山水为主体的资源观;在旅游吸引物方面,州内仅注重旅游活动中的自然资源开发利用、景区(点)的基础设施建设,而忽视景区(点)所在区域(间)吸引力的提升。然而,景区(点)只是旅游者的主要旅游吸引物,我们不能因为强调景区(点)就忽视其他旅游吸引物的存在和其他类型旅游者的需求[6]。在旅游产品方面,州内错误地认为“资源就是产品,产品就是资源”。这些观念致使州内丰富的文化旅游资源,特别是远离都市的非遗文化资源在政策引导、扶持、资金投入、旅游开发、旅游宣传方面长期落后于自然资源,最终导致州内旅游产品单一,非遗原生地旅游滞后,文化旅游资源开发肤浅。而文化是一切旅游的灵魂,自然生态旅游业也要讲究文化含量[7],缺乏文化的旅游或旅游产品势必难以博得游客的青睐。如部分游客用“上午拍照、下午泡澡、晚上睡觉”来描述距成都市场最近、最容易进入、开发旅游最早的海螺沟景区。旅游基础设施落后,制约了旅游业的发展。近年来随着二郎山隧道的开通、通讯信号塔的增加、旅游招商引资力度的加大,甘孜州旅游基础设施虽得到了部分改善但仍显落后。在交通方面,除康东地区外,各旅游景区(点)至今缺乏与中心城镇快捷直达的通道或交通服务,绝大多数乡镇未通公路。在通讯方面,信息闭塞,石渠、色达、白玉、德格等县的乡村光纤、无线信号、网络等至今仍未开通。旅游接待设施差,游客需求满足度低。仅从住宿业来看,折多山以西地区仅有1家二星级饭店,民居接待中“入厕难、洗澡难、商务联网难”等问题明显。资源分割式开发,削弱了旅游产品竞争力。在自然旅游资源开发方面,州内注重以行政区为单位实施旅游开发,忽略了区间的合作、旅游环节的协作、周边的共建,而形成“资源分割式”开发下的资源优势、旅游投资、产品对游客的吸引力分散。甘孜州的民俗、建筑、节庆等文化的外在表现力虽呈现出一定的区域差异性,但康巴文化是州内任何小区文化的基质,是旅游开发中的内在引力和灵魂所在。任何文化均表现出整体特性,各类文化形成背景的类似性、区间文化的连带性、文化要素构成的整体性最终体现为文化引力的综合性。旅游者希望通过对一个民族(地区)的饮食、住宅、民族心态等全面深入地体验民族文化的整体精髓所在,而非对单一民族文化符号的初浅了解。但州内在文化旅游资源开发方面却流于以地域为单位进行各自为阵的宣传、分割式的开发、初浅的文化包装等现状,这既不利于民族文化综合吸引力的发挥,也不利于旅游者满意度的提高。旅游产品文化内涵低,旅游精品缺失。甘孜州拥有“世界第三极东地标”的贡嘎山、世界上最长史诗《岭•格萨尔王传》、红军长征战斗遗址泸定桥等诸多不可替代的地标性自然与文化旅游资源。世界旅游组织曾将甘孜州定位为“中国推向世界的自然生态和康巴藏族文化旅游目的地”[8]。州内生态旅游开发已取得一定的发展,但文化旅游仍处在初始阶段,具体表现在:个别地区虽已启动文化旅游开发,但游客的文化体验与消费不足;文化旅游资源市场化极低;部分旅游产品文化内涵彰显不足。旅游从业人员素质低,民族文化型旅游人才奇缺。甘孜州旅游从业队伍受教育程度普遍偏低,受过专业教育的旅游人才缺乏。在州内18个县级旅游行政区中,本科及本科以上的旅游专业人才平均不足1名[9]。民族地区不仅需要精通旅游业务的人力资源,更需要具有一定民族文化知识的复合型旅游人才。目前,甘孜州旅游一线服务队伍主要由宾馆、酒楼中的本土青年劳动力和景区周边与沿线的中老年劳动力两类群体组成。前者多为中学文化,汉语较为流利,但地方历史文化知识薄弱;后者部分人略懂藏族历史文化,但他们普遍未经过旅游技能的专业培训而按个人意识对游客服务,其汉语交流能力差,在一定程度上限制了游客对目的地民族文化的了解,降低了民族文化魅力的部分吸引力。
2.2甘孜州非遗旅游开发现状
重申报、轻开发和利用。甘孜州自着手非遗申报工作以来,从国家、省对州内非遗的审批结果来看实属可喜可贺。但任何文化都应发挥其相应的价值,非遗文化的价值不仅体现在原有的综合功能,也体现在当今旅游业中的积极作用。州内对此明显存在不足:①非遗资源在旅游中的参与度低。一是甘孜州共有非遗200余项[10],而真正直接参与旅游事业的不足5项。二是参与旅游的非遗资源类型单一。目前主要是民族歌舞类非遗参与旅游,而民间美术、手工这些极具旅游体验与商业潜能的非遗项目却处在“久居深山无人识”的现状。三是非遗资源在旅游中的参与形式单一、文化内涵低。甘孜州在上文所述“错误产品观”与非遗旅游开发务虚的双重因素下,州内文化旅游形成了节庆文化旅游就是看粗糙的歌舞表演,村寨文化旅游就是简陋的民居食宿,宗教文化旅游就是进寺庙上香拜佛的肤浅开发现状。②重口号而轻行动。州内十余个县(地区)均分别被冠以“踢踏之乡”、“弦子之乡”、“格萨尔故里”等文化美誉,但对相应的非遗文化旅游产品开发几乎为零。③有关非遗旅游开发的推进性政策欠缺。甘孜州最大的旅游集散城镇康定县在2005年出台了《中共康定县委、县人民政府关于2005年全县旅游文化发展年的工作意见(征求意见稿)》,但至今尚未制订相关推动文化旅游事业发展的具体政策。对文化“家底”认识不清。甘孜州非遗中美轮美奂的手工技艺、多姿多彩的民族舞蹈、独具匠心的建筑、丰富多彩的节庆、独特神秘的民俗文化皆为川西地区无与伦比的文化旅游资源,是该地区发展旅游事业的制胜法宝。但在近年的旅游开发中,州内却放弃了真文化而挖空心思地去打造新的文化吸引点。仅从民族节庆旅游开发来看,近年甘孜州先后举办了“四川甘孜•康巴国际狂欢节”、“魅力甘孜•首届中国康巴国际汽车旅游节”、“红色汽车旅游拉力赛”、“贡嘎山海螺沟2010国际樱桃节”等。姑且不论这些节事的冠名科学与否,脱离地方文化基质的移植文化实难生存,这些节事皆为当年举办当年终结。2011年泸定投资350万元举办的“中国红樱桃旅游节”期间,仅接待游客400余人,节事期间旅游总收入不详。
3甘孜州非遗旅游开发对策
3.1树立科学的旅游开发观
甘孜州在旅游开发中应以现代旅游理论及学术成果为指导,重新认识“旅游资源、旅游吸引物、旅游产品”等概念,同时应树立以下观念:①文化财富观。党的十七大报告中要“大力发展文化产业”,事实表明文化已成为旅游的“硬实力”。对藏族非遗进行和谐的旅游开发,投入少、见效快,可缓解投入不足、人才匮乏、开发起步晚等对藏区带来的不利影响[11]。文化进入旅游不仅可丰富目的地旅游产品类型,走出旅游发展困境,更为提升旅游地文化内涵产生不可替代的功效。因此,甘孜州在发展自然生态旅游的同时应树立“文化财富观”,充分利用州内的非遗资源,加强旅游产品对非遗文化的摄入,高度重视非遗在旅游中的参与度,全力推进文化旅游资源向旅游资本的转变,最终将区域富集的文化资源转变为旅游财富。②非遗保护与开发观。虽国内外对文化资源商业开发的负面问题和不合理行为处于高度关注状态,但并不反对合理、适度、科学地开发文化资源。任何资源的保护与开发都是相辅相成的,《公约》并非持以狭义的非遗保护观。《公约》第一条的宗旨明确指出:在地方、国家和国际一级提高对非物质文化遗产及其相互欣赏的重要性意识;第十五条指出:在社区、群体和个人的参与中指出,缔约国在开展保护非物质文化遗产活动时应努力确保创造、延续和传承这种遗产的社区、群体,有时是个人的最大限度的参与,并吸收他们积极地参与有关的管理。这表明《公约》认可以保护为目的的非遗开发行为,对非遗的保护是为了更好的利用,而科学的开发则是为了更好地保护它。对非遗的保护并非仅将其锁在博物馆,封闭于特定的区域,严格杜绝外来民族造访的封闭式保护方式,科学的开发行为也是对其有效的保护方式之一。因此,州内应正确对待非遗保护与开发的辩证关系,直面社会监督与舆论压力,以非遗保护为核心,科学实施“目的—行为”的保护性开发和“行为—目的”的开发性保护工作。前者旨在通过传承、科研、社区参与等方式对部分濒危非遗进行以保护为主要目的的开发,避免部分非遗成为历史,也为旅游者获得更多的“真实性”体验提供相应机会。后者则是对可商业化的非遗资源进行适当的旅游开发,丰富目的地旅游产品类型,提高旅游产品文化内涵,增强旅游地的对客吸引力;同时,通过非遗参与旅游提高非遗传承人经济收益,确保非遗开发地原住民的旅游受益度,健全非遗旅游开发收益分配体制等激发非遗存赋地的居民在非遗传承与开发中的参与积极性,也为非遗的保护赢得相应政策及获得部分保护经费提供一定保障。③实事求是,认清家底。在非遗文化旅游资源开发利用方面,甘孜州应重新认识藏族文化主脉,以真文化为凭借,杜绝伪文化,积极开展适宜进入旅游开发的非遗资源调查、评价、分析工作。一方面,摸清州内精品级文化旅游资源存赋情况;另一方面,本着“唯我独有、为我所长”的整体原则实施非遗旅游开发的资源调查与评价工作,为后期产品的个性塑造、旅游目的地特色打造、旅游区域竞争力提升打下基础。④文化资源整合观。在非遗市场引力方面,应以提升目的地整体吸引力为目的、以康巴文化为基质、文化区域为单元,提炼区域文化主题、整合各区间同类文化优势,充分发挥民族文化的整体竞争力,通过区域联动共同打造“康巴民俗风情、康巴民族手工技艺、康巴民间艺术”等非遗文化旅游主题产品,实现甘孜州非遗资源的整体优势引力。
3.2建立科学的非遗旅游开发评价指标
对非遗的旅游开发并非无依据地全盘借用,而是在科学的评价基础上合理对其保护、开发、利用。从表现形式看,非物质文化遗产大体可分为“可进入市场”的非物质文化遗产与“不可进入市场”的非物质文化遗产两类[12]。对非遗旅游开发的评价应遵循“尊重非遗历史功能”的原则开展分类工作。本着《公约》的宗旨,结合国内学者对非遗商业化开发经营的研究成果,笔者提出非遗旅游开发的“YON”评价指标体系,以提高非遗与旅游的科学结合度。非物质文化遗产旅游开发的“YON”评价指标体系中,Y为明晰度及肯定度较高的信息,O为不确定性因素,N为否定性因素。在对非遗项目的旅游开发中,必须从项目的历史纵向及综合影响横向进行双向评价。评价结果应以“历史指标和现实指标”为核心,综合信息明晰度及肯定度越高表明其开发的可行性越大。
3.3非遗旅游开发原则
在非遗旅游开发中,应以《公约》中6处“尊重”为准则、图1的利益关系为出发点、“YON”评价指标为依据、游客真实需求为表现、非遗旅游可持续发展为目标,遵循非遗旅游开发的尊重性、整体性、选择性、真实性、可持续性原则,确保非遗旅游开发的成效。
3.4注重非遗原生地的基础设施建设
政府应根据“YON”评价结果及非遗旅游开发原则,针对州内区间实际情况,结合州内文化旅游发展战略,按时序分批建设非遗原生地的基础设施。既为政府主导下的非遗旅游开发奠定基础,也为区间非遗缔造或享用群体自发参与旅游经营提供必要保证。
3.5建立非遗传承人利益保障体制
《公约》的核心是对非遗实施有效的保护。在非遗保护中,传承是核心和灵魂,传承既是一个重要的理论问题,又是一个与现实紧密相关的实践问题[13]。细读《公约》不难发现,传承的核心问题是人的问题,即传承人的延续问题。让传承人从中直接受益是解决这一问题的关键所在。在第二届“成都国际非物质文化遗产节”中,新龙县藏式面具艺人四龙降泽表示,过去做面具最多有几个买茶叶的钱,而现在却可获年利数万元。部级非遗项目阿西土陶的传承人格里也表示,由于经济收入的提高,他破天荒带了两名徒弟。非遗传承人是非遗可持续的核心,是非遗旅游的源泉,而利益保障是激发传承人参与、延续非遗的根本所在,因此州内应从以下方面制定非遗传承人的利益保障体制以确保非遗的持续性、旅游目的地文化吸引力的延续性:①经济保障。经济问题是制约传承人参与及延续非遗的核心问题。政府应通过确保传承人经济的有效收入,提供非遗专项扶持资金和免费场所等措施刺激传承人在非遗传承及参与非遗旅游的积极性。②智力保障。智力保障是确保传承人可延续性的技术性手段。其通过向传承人免费提供技术指导、工艺创新、市场化的专门综合机构,在为非遗提供传统技艺的基础上激发其大胆创新,以适应当代人及后人的需求变化,提高非遗的生存力,并从观念上引导传承科学地将非遗推向市场,提高非遗在现代社会中的综合价值和自身的供养能力。③社会成就保障。社会成就保障是指当传承人的经济利益得到有效保障之后,政府通过精神激励给予传承人社会尊重的满足以刺激其对非遗及非遗旅游开发的积极性。如设立非遗传承人特别贡献奖,制定非遗传承人社会待遇,聘请非遗传承人出任科研或相关院校的部分关联职务等。
3.6非遗文化旅游产品开发策略
以民族节庆旅游为带动,重点打造“四月八”转山会。甘孜州拥有涉及民俗、农事生产、宗教等传统民族节庆24个,其中被列为非遗的有4个,占总比重的16.67%。这不仅是甘孜州的文化旅游资源财富,更是带动州内旅游发展的重要切入点。州内应以政府为主导,利用民族节庆摆脱时间(季节)的限制,摆脱现有空间(观光点)的不合理布局,在有限的土地上进行高度集约,在有限的时间内集中展示和体验[14]的优势大力打造民族节庆旅游。在甘孜州众多的节庆旅游资源中,康定县的“四月八”转山会已被列为省级非遗。集自然、人文旅游资源于一体的跑马山景区是“四月八”的举办地,景区文化底蕴深厚,距离客源市场较近,其旅游依托城镇康定县炉城镇的旅游接待功能完善,“四月八”历经多年的经营已初具市场基础和影响。因此,州内应本着“优势集中”原则将“四月八”转山会打造成极具影响力的地标性旅游节庆,吸引大量游客造访以带动周边旅游的发展,并为其他节庆资源的旅游开发提供参照与机会。以歌舞、民族传统运动项目为基础,分区塑造区间特色。歌舞、民族传统体育运动项目是少数民族地区吸引旅游者到访,丰富旅游地活动,刺激游客旅游游兴,提高旅游者体验度的重要载体。2009年,在第二届“成都国际非物质文化遗产节”中,巴塘弦子、色达藏戏参加了开幕式表演。据组委会统计,在十三天展览时间甘孜州展馆内预计有约30万人次到会参观[15]。甘孜州省级及省级以上的非遗中民族歌舞类共18项,占非遗总量的46.15%。从数量分布来看,其基本均衡分布于甘孜州东、南、北三路,但各路的歌舞主题分别为锅庄、弦子、踢踏、藏戏,艺术表现形式也有着明显差异。此外,赛马、射箭、摔跤、俄多等极具民族特色的藏族体育运动项目呈非均衡状态分布于三路。因此,州内应以非遗分布特点,结合各区的歌舞资源与民族体育运动项目情况,着力打造各区的文化主题,强化区间特色,提升各路文化旅游的竞争实力。以民族村寨为深度体验,全力提升甲居藏寨文化品位。非遗最大特点是必须依托于人才能存在[16]。非遗是由创造者、场所、载体构成一个立体空间。非遗以抽象的、隐性的、难以想象的民族意识与具体的、外显的、高感知的物质及形式形态存在。旅游者对前者很难感知而散失对其兴趣,民族村寨不仅具有后者的形式更具有充满情感的民族文化缔造者———人,因此在非遗文化体验方面应注重民族村寨的旅游开发。丹巴县拥有5项非遗,位居州内榜首,且该区非遗涉及藏族建筑石砌技艺、民间音乐、民间舞蹈、民俗、手工技艺,村寨旅游开发较早,市场基础较好,是距离成都最近的趋成熟旅游地。因此,将其打造为游客对甘孜州非遗深度体验基地,对提升游客的“真实体验值”及全州文化旅游形象具有一定的战略意义。以民族工艺为旅游规模经济增长点,全力开发康北民族工艺加工。《公约》所划分的5类非遗中,精美的手工艺品与其他4类非遗在对开发地的旅游经济具有不可替代的积极意义。第一,手工艺品不仅给游客以观赏及体验价值而实现资源向旅游经济的转变过程,且其物权能发生转移倍受游客喜爱;第二,从旅游商品的流通来看,手工艺品可以“顺向”和“逆向”两种流通方式并存而避免旅游商品的单向流通弊端;第三,从生产供给来看,其受旅游季节性影响较小、规模化批量生产易于实现;第四,手工艺品以“旅游资源+旅游纪念品+旅游商品+工艺品”的模式参与旅游,卖点多,更具广阔的市场空间。第五,从购后影响行为来看,手工艺品在物权转移后的长期保存下更有利于目的地后续宣传。甘孜州康北地区远离甘孜州主要客源地及目的地中转城镇、自然环境恶劣、旅游基础设施落后,因此不利于游客的造访。表1显示,该区富集藏民族金属、酥油花、藏文书法、石刻、雕版、绘画等手工技艺,其中被列为部级的3项,占全州部级非遗的50%;省级6项,占全州的75%。因此,州内应全力发展康北手工技艺加工业,一方面拓宽该区藏民就业面,为该区偏远乡区提供旅游经济受益机会,促进该区的社会经济发展;另一方面,丰富甘孜州目的地旅游纪念品,旅游商品种类,提高本地供养能力,减少相应商品的外部进货量从而降低州内旅游收入漏损。此外,在政府的指导与帮扶下,在生产者的不断创新与市场融合下,手工艺品加工业实现可持续性规模经济收益将成为可能。如卡卓七林汪堆成功锻造出消失已久的卡卓刀,并成为当地特色旅游纪念品之一,已经带动1800多人就业,年产值达到五千多万元[17]。
