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论多发性硬化的临床研究进展

2011-12-20 18:25 来源:医学 人参与在线咨询

    多发性硬化(multiple sclerosis MS)是中枢神经系统(central nervous system CNS)炎症性脱髓鞘疾病。以分散性脱髓鞘、轴索损伤和炎症性活动为特征。现在观点普遍认为MS可能是遗传易患个体与环境因素相互作用有关。治疗方法在过去的10年里已有很大的改变,产生了一些有意义的进展。
    一、病因与发病机制
    1.1遗传因素
    已知MS具有家族倾向性。国外Sadovnick等[1]报道MS患者亲属患病率与双卵双生同胞一致,约3℅—5℅,而单卵双生同胞的患病率高达30℅。来自815例索引病例和3000多同胞兄弟的数据表明:MS再发率较一般人群高30—50倍,兄弟MS再发危险性受性别,父母方患病及发病年龄的影响,有患病父母的个体遗传易感性增加[2]。同时现发现一些组织相关抗原(HLA)在MS患者中多见,关系较密切的是6号染色体上的DR位点,HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2,以及少见的HLA-DR3,HLA-B7和HLA-A3)被认为是MS易感基因的标志,这提示遗传因素在MS的致病作用[3]。
    1.2环境因素
    环境因素在MS发病中的作用是当前研究的热点问题,挪威科学家[4]研究结果显示,北纬65°偏南部MS发病率与户外空气中的氡的含量呈明显正相关。由此推断氡是MS的一个致病因素。挪威科学家最新研究表明,工作中接触有机溶剂MS发病风险增加。Bergen大学Trond Riise等[5]20世纪70年代对近12000名油漆工人、36899名建筑工人及9314名食品加工工人进行追踪调查(后两类工人不接触有机溶剂),结果发现油漆工由于MS造成残疾而接受抚恤金的比例是建筑工和食品加工工人的2倍。因此,科学家呼吁对化学物质与MS发病之间的相关性需要进行更多的研究工作。
    1.3感染因素
    许多流行病学资料揭示了MS与儿童期接触的某种环境因素有关,近年来,越来越认为这一环境因素是一种感染。因此,我们这里将感染作为一个独立的致病因素来研究。推测这种因素是病毒感染,分子模拟(molecular mimicry)学说认为,MS患者感染的病毒与CNS髓鞘蛋白组成分或少突胶质细胞间存在相同的抗原,病毒感染后体内T细胞被激活,活化的T细胞通过血脑屏障(BBB),与抗原呈递细胞(APC)呈递的靶抗原结合后引起炎症反应从而引起CNS脱髓鞘病理改变[6]。
    肺炎支原体最近被认为与MS的发生密切相关,一项研究中用PCR方法在97%的MS患者脑脊液中检出肺炎支原体存在,对照组为18%。MS患者脑脊液中尚有抗肺炎支原体IgG存在[7]。肺炎支原体在其他一些神经系统疾病中也存在,提示在MS发病中可能并无特异性[8]。因此,肺炎支原体究竟能否激发自身免疫有待进一步研究。
    1.4免疫因素
    辅助性T细胞( TH) 被认为在中枢神经系统自身免疫性反应中起到关键作用,主要是在炎性脱髓鞘反应中。T 细胞存在于任何个体中,在外周部被抗原决定簇或自身抗原所激活。激活后T 细胞能通过血脑屏障而迁移至炎症地点。T 细胞(包括CD4+ TH 和CD8+ 细胞毒素的表型) 释出前炎性细胞因子,通过其他免疫细胞损伤髓鞘。T 细胞还可能诱发B 细胞的激活和抗体形成,而后者对髓鞘有损伤作用。造成了不可逆转的损害[9]。
    二、多发性硬化的治疗进展
    2.1免疫干预治疗
    2.1.1干扰素(INF-β)
    干扰素的作用机制是: ①增强自然杀伤细胞(NKC) 的细胞毒性; ②提高巨噬细胞的吞噬活性;③增高人白细胞抗原和肿瘤相关抗原的表达和分离; ④抑制TH1细胞亚群的增殖及其细胞因子合成, 抑制单核细胞产生的细胞因子; ⑤抑制或改变细胞相关粘附因子表达, 减少T 淋巴细胞向CN S 转移[10]。INF-β治疗复发—缓解型MS已取得较满意的疗效。最近研究表明INF-β对不同阶段的DC具有免疫刺激和免疫抑制的不同的作用,它抑制早期DC的发育,却促进DC的成熟,增加DC的刺激自身T细胞分泌IL-13、IL-10、IL-15的能力[11]。目前国内由于条件的限制,INF-β尚未在临床广泛应用。
    2.1.2糖皮质激素
    糖皮质激素是一种很有效的免疫抑制药物能有效地阻止各阶段的免疫反应,包括影响抗原提成细胞及T淋巴细胞之间的相互作用。控制这些细胞产生炎性反应调节因子。
    复发—缓解型MS对皮质类固醇反应较好,进展型则较差,对于MS急性发作和复发,主张用大剂量短程疗法,近期有效率可达74.8%[12]。
    2.1.3免疫抑制剂
    ①盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone),本品可诱导DNA链断裂和凋亡,抑制DNA修复合成。原用于白血病和前列腺癌的治疗,近年来证实治疗继发进展型和复发进展型MS。欧洲报道证实米托蒽醌可用于快速进展型MS[13.14],194例MS每隔3个月随机接受米托摁醌12mg/㎡ ,5mg/㎡和安慰剂连续2年研究,结果米托蒽醌明显减少复发率,推迟首次加重时间,延缓疾病的发展,并且病人的耐受性好。
    ②甲氨喋呤(MTX),该药有抑制细胞免疫,体液免疫及抗炎作用,小剂量口服相对无毒。Goodkin[15]对65例进展型并有中—重度残疾的MS患者用7.5mg/,治疗2年,其病情持续恶化程度明显减轻。
    ③环磷酰胺(CTX),是一种强烈的细胞毒和免疫抑制药物,选择性抑制B淋巴细胞。Weinstock—Guttman[16]等经静脉用环磷酰胺和甲基强的松龙治疗17例耐皮质激素的暴发型MS病人的开放性、非对照的研究,结果大多数病情稳定或有改善。适合治疗快速进展型MS,尤其是MTX治疗无效者。
    2.1.4 Glatiramer Acetate(GA)
    本品是人工合成的髓鞘碱性蛋白(MBP)类似物,是由L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸组成的多肽混合物。起着竞争性抑制MBP与MHC-Ⅱ类分子结合。一项251例缓解-复发型的MS患者参与的随机双盲对照研究,提示,GA治疗组年复发率下降25%[17],目前有研究已表明GA可以降低复发率,同时减少MRI的T2病灶形成。然而对于延缓脑萎缩效果不明显,甚至无效。
    2.2血干细胞移植(hematopoietic stemcell transplantation HSCT)

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