众多研究表明，遗传因素在疾病治疗反应的个体差异中起了重要作用因此，借助遗传药理学研究，可以使量体裁衣式的个体化医学真正服务于患者。银屑病局部治疗药物主要分为：维生素D类、焦油类、蒽类、润肤类、糖皮质激素类、维A酸类、细胞毒类以及其他类。此外，由于银屑病光疗法的疗效也有涉及到遗传因素，所以也于本文进行评述。
维生素D类
1.维生素D类简介：维生素D类制剂和维生素D的结构类似，本身具有基本的钙盐平衡调节能力，因此被用于治疗骨质疏松病人。然而，它的作用远远不止于此，在很多疾病中都有应用。如肿瘤、自体免疫性疾病、炎症性疾病以及皮肤疾病。其中在皮肤疾病，已经观察到维生素D类制剂对银屑病患者有很好的疗效。一般认为，维生素D类制剂抗银屑病的作用主要是通过结合角质形成细胞内的维生素D受体（VDR），接着和视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体并结合相关转录因子，再与DNA的维生素D效应元件（VDRE）结合调节转录，从而促进角质形成细胞的分化以及抑制其增殖。目前，局部用维生素D类制剂主要包括卡波三醇（Calcipotriol）和卡西醇（Tacalcitol）软膏，并以卡泊三醇应用居多。少数患者使用卡泊三醇软膏后可能有暂时性的局部刺激，极少数患者可能发生面部皮炎，并且过量使用卡泊三醇可能导致血清钙升高，停药后可恢复正常。
2.维生素D类的遗传药理学：尽管维生素D类制剂在银屑病患者有较好的疗效，但存在较大个体差异，所以开展遗传药理学研究具有重要的临床意义。目前，关于维生素D类制剂的研究主要集中在VDR基因上，因为它是维生素D类制剂的直接作用靶点。VDR为类固醇激素／甲状腺激素受体超家族成员，本质上是一种配体依赖的核转录因子，位于人类染色体12q13上，由9个外显子组成。尽管已经有14个转录本被报道，但大多数都产生经典的427个长度的氨基酸。陈等报道了VDRmRNA的过表达和银屑病人服用1a，25－（OH）2D3的疗效正相关。因此，这提示了VDR基因的突变可能影响病人的药物反应。
最常见的VDR多态性位于翻译起始区和3＇末端。主要包括外显子2上的Fok1F突变，内含子8上的Apa1A和Bsm1B，外显子9上的Taq1T以及多聚尾A区域的一个微卫星突变Poly（A）S［14］。研究表明，这些突变位点存在明显的种族差异。例如，Fok1F等位基因，在高加索人群频率为34％，亚洲人群为51％，非洲人群为24％。尽管F等位基因编码的蛋白短于f等位基因3个氨基酸，但在功能上具有更高的转录活性，因此对配体具有更敏感的反应性；位于3＇末端区域的Apa1A、Bsm1B、Taq1T和Poly（A）S四种突变频率分别如下：高加索人群为44％、42％、43％和41％；亚洲人群：74％、7％、8％和12％；非洲人群：31％、36％、31％和29％。此外，由于Apa1A、Bsm1B、Taq1T和Poly（A）S四种突变两两之间存在连锁不平衡，所以一些研究进行了单倍型分析，以进一步观察联合作用对表型的影响［15－16］。另一个突变－1012A＞G位于外显子1a（转录起始区）。从位置推测，这个突变可能影响基因的调控。它编码产生的蛋白可以和GATA结合蛋白－3（GATA－3）转录因子相结合（GATA－3具有促进T细胞向Th2细胞分化的能力）而影响T细胞的分化［17］。来自人类基因组单体型图计划（HapMap）的数据显示：G等位基因的频率在美国犹他州人为38％，汉族北京人为1％，肯尼亚人为11％。一项涉及206个银屑病人的研究中，Halsall等通过单基因分析发现：Taq1T等位基因和TT基因型与卡泊三醇的疗效正相关（P＝0．05和0．03）；－1012A＞GAA基因型同样增加卡泊三醇的疗效（P＝0．04）；在基因型联合分析中，具有AAFF、AATT和FFTT基因型的病人用药后疗效增加（P＝0．03，0．005和0．01）。另一项由日本人指导的研究同样认为Fok1F携带者增加卡泊三醇的治疗效果（P＜0．05）。然而，一个土耳其家系研究却认为携带Taq1T纯合子的患者降低卡泊三醇的反应。此外，还有一些研究认为VDR多态性和卡泊三醇的疗效没有相关性，不过他们的样本量都不大。由于各研究结果的不一致，所以对于维生素D类制剂的疗效和VDR多态性的相关性仍有待于进一步研究。
焦油类
1.焦油类简介：焦油类制剂是由植物或矿物干馏提取，含有多种多环芳烃类化合物，如萘、苯、酚等。焦油类制剂通过抑制DNA合成，减低细胞核的有丝分裂时间而发挥抗细胞增殖，并且具有致光敏的作用。粗制煤焦油是焦油制剂的一种，临床上治疗银屑病以此种剂型疗效最好。焦油制剂和长波紫外光（UVA）联用对银屑病有更好的疗效。另外，对于其他制剂无效或有反应却不能应用的患者，焦油制剂仍然具有很好的适用性。焦油制剂的副作用比蒽类及皮质类固醇少，主要包括：脏、刺激、有异味、毛囊炎、痤疮、变应性接触性皮炎、光毒性等。
2.焦油类的遗传药理学:焦油类制剂含有致癌成分，其代谢在人体主要经谷胱甘肽S转移酶（GSTM1）进行脱毒。GSTM1属于谷胱甘肽S转移酶（GSTs）超家族，主要在肝脏中表达，为体内生物转化Ⅱ相转移酶，并通过直接结合于多环芳烃类化合物或通过与还原型谷胱甘肽结合而发挥解毒功能。GSTM1定位于人类染色体1p13．3，有8个外显子，编码219个氨基酸，具有高度的多态性，正常人群中就存在其编码基因完全缺失的多态，如GSTM1＊0。GSTM1＊0又被称为GSTM1null，该突变是由于基因组中大片段的序列缺失而导致GSTM1整个基因的缺失。由于缺失纯合子携带者体内没有GSTM1蛋白的表达，因此导致机体对化学致癌物的解毒功能下降或丧失，从而使得个体患肿瘤的危险性增加［24］。在不同种族，GSTM1＊0基因型频率跨度较大。它在欧洲人群为38％～67％；亚洲人群为33％～63％；非洲人群为22％～35％［25］。一项研究表明，和GSTM1＊0非携带者相比，GSTM1＊0携带者尿1－羟基芘（一个用于衡量致癌物多环芳烃暴露程度的生物标记）的值具有明显增加趋势；对煤焦油制剂中的多环芳烃化合物含量标准化后再次进行比较，GSTM1＊0携带者其值达到非携带者的2倍（P＜0．05）。这似乎提示了银屑病GSTM1＊0携带者具有更高的基因毒风险，因此这类患者应当尽可能避免使用焦油制剂。然而，考虑到以下因素，这个突变的临床实际意义仍需要进一步的研究来证实：（1）这项试验仅有15个受试者，样本量太小；（2）缺乏类似的重复性试验；（3）仍然没有确切的依据来证明焦油制剂的应用和致癌性相关联。#p#分页标题#e#
蒽类
1.蒽类简介:蒽类制剂地蒽酚（Dithranol），又名蒽林，在维生素D类制剂问世前常作为银屑病的首选药物。地蒽酚属于强还原剂，是最有效的局部抗银屑病药物之一。该药主要的药理作用包括抗上皮细胞增殖、诱导上皮细胞分化及抗炎作用。地蒽酚的副作用主要包括：皮肤、指甲发生红褐染色；可引起结膜炎，所以不可用于面部；该药具有一定毒性，所以不能用氮酮等促渗剂来配方，否则容易吸收引起毒性反应；此外还可引起肝脏、肠道以及神经系统中毒。
2.蒽类的遗传药理学:目前涉及地蒽酚的遗传药理学研究很少，仅搜索到一篇在银屑病方面的文章。利用基因芯片数据，Koczan等人比较了11个银屑病患者疾病活动期和使用地蒽酚后缓解期外周血单核细胞中基因的表达差异。结果发现，采用1．5倍的Cut－off值，有18个基因的表达明显发生变化。其中白介素－8（IL－8），膜联蛋白－A3（Annexin－A3），环氧酶－2（COX－2），G0／G1转换蛋白－2（G0S－2）以及前B细胞增强因子（PBEF）在疾病活动期上调最为显著；而只有细胞周期蛋白依赖型激酶抑制剂1C（CDKN1C）下调最为明显，并且唯一。随后，他们进行了样本集的扩大，利用实时定量RT－PCR的方法对IL－8、An－nexin－A3、COX－2、G0S－2和PBEF的差异表达进行验证。在对检验水准Bonferroni校正后，发现前四种基因的表达在疾病活动期仍表现出明显的上调（P＜0．05）；尽管PBEF没有达到统计学意义，但具有明显的上调趋势（P＝0．07）［28］。在疾病活动期表达最显著的IL－8（3．8倍的差异表达）所编码的蛋白具有多种生理功能，主要涉及单核淋巴细胞的趋化与激活，同时它具有强的促淋巴细胞增值作用。COX－2（2．7倍）的产物是一种环氧化物酶，能够把花生四烯酸代谢为血栓素和前列腺素。而这些代谢物是参与炎症反应的重要物质。G0S－2（2．6倍）是G0／G1转换基因家族成员，其产物具有调节淋巴细胞周期的作用。PBEF（2．3倍）编码的蛋白功能并不是很明确，有研究认为它可以被白介素－1b（IL－1b）和肿瘤坏死因子－a（TNF－a）等炎症因子诱导而上调。NR1D2（1．6倍）编码的蛋白是一种上调基因表达的孤核受体，功能不是很清楚；DSC－2（1．5倍）的产物属于钙粘蛋白家族的细胞黏附分子，在上皮细胞间起黏附作用。而CDKN1C（1．6倍）是唯一一个在本试验发现对疾病产生抑制作用的基因，其产物具有阻碍细胞周期的作用。总之，以上基因编码的蛋白在参与炎症反应以及细胞周期调控方面具有重要意义。因此，通过对不同疾病时期基因表达差异的研究，不仅有助于对银屑病发病机制的进一步认识，而且可能在预测药物疗效和毒性方面有重要的启示。
光疗法
1.光疗法简介:中波紫外光（UVB）和UVA被广泛用于银屑病的治疗，它们主要通过调节皮肤免疫系统来发挥对多种皮肤病的治疗。研究表明，波长在311～313nm的窄带UVB（NBU－VB），疗效明显优于传统的UVB以及宽带UVB，几乎和补骨脂素联用UVA（PUVA）相当，但副作用明显低于PUVA。动物和少数人体研究结果表明，NBUVB的肿瘤发生率比UVB或PUVA小，并且可应用于妊娠妇女和儿童。NBUVB可以和许多药物联合应用，如与局部药物卡泊三醇或地蒽酚合用。此外，NBUVB还可以和口服维A酸类药物联用。
2.光疗法的遗传药理学:几个研究显示NBUVB通过增加维生素D的血浆水平而对银屑病起治疗作用［30－31］。在前面描述了维生素D类制剂通过直接结合VDR对角质形成细胞产生抗增殖促分化作用；并且VDRmRNA的表达和银屑病人的疗效相关，因此，这提示了VDR的变异有可能影响NBUVB对银屑病的治疗作用。在一项临床试验中，Ryan等通过93个寻常型银屑病患者，评估了5个VDR多态性位点（Fok1、Apa1、Bsm1、Taq1和－1012A＞G）关于NBUVB对银屑病患者的疗效。结果发现，Taq1多态性可以明显预测光疗后银屑病人缓解期的长短，即与CT和TT携带者相比，CC纯合子有更短的缓解期（P＝0．026和0．013）［32］。Taq1多态性是发生在VDR基因3＇端外显子9上一个T到C的沉默突变，尽管氨基酸没有改变，但有研究认为这个多态性可以引起VDR活性的改变。总之，目前涉及银屑病光疗法的遗传药理学研究很少，所以仍需要大量试验来验证其结果的可靠性。各基因表达及多态性与银屑病局部治疗的关系。5结语和展望随着后基因组时代的日益深入，新技术、新方法的涌现和发展大大加速了个体化医学的进程。遗传药理学主要整合了分子生物学、生物信息学、药理学、统计学等学科，通过大量试验获得的海量数据来分析挖掘遗传标记和表型间的相互联系，如对药物疗效和不良反应的预测，从而完成由传统经验式的医学模式向基因导向的个体化医学模式转化。
目前，关于银屑病局部治疗的遗传药理学研究仍存在一些限制。首先是所研究的群体在地域和种族上具有异质性；其次是所选用的都是小样本；再者，银屑病本身属于复杂疾病，诸多微效基因的联合作用增加了各个标记识别的难度；最后，治疗的疗效和毒性不仅受到遗传因素，而且还受到各种环境因素的影响。另外，更值得注意的是：目前关于银屑病局部治疗的遗传药理学研究基本局限在国外，在我国几乎还是空白，而在外国人群获得的数据并不一定适用于我们中国人。因此，在不断寻求克服这些限制的同时，我们更应该加速和发展我国在银屑病局部治疗的遗传药理学，并亟待更多的基础和临床学者来参与。
本文作者：孟祥光 李智 王先猛 周宏灏 单位：长沙中南大学临床药理研究所 河南郑州市中心医院