[摘要]1例36岁女性患者，因停经35+6周，阴道流液1h于2018年11月2日入院。入院后行剖宫产术，由于患者既往青霉素类、头孢类药物试敏阳性，给予克林霉素预防感染（1.2g，bid，ivgtt）。患者术后出现产褥感染，停用克林霉素，更换为莫西沙星（0.4g，qd，ivgtt）。11月5日，患者仍有发热，血培养结果：革兰阴性杆菌阳性。补充诊断菌血症。请临床药师会诊，经过详细询问患者病史及近期用药史，临床药师建议尽快拔除导尿管，将莫西沙星调整为注射用美罗培南（1.0g，q8h，ivgtt）。11月8日患者无发热，药敏结果回报为产ESBLs大肠埃希菌，对美罗培南敏感，继续行原治疗方案。经过有效的抗感染治疗，患者后续三次血培养结果均为阴性，病情逐渐好转后出院。
[关键词]药学监护；围产期；血流感染；哺乳期；菌血症
随着国家二胎政策的开放，剖宫产手术的比例不断上升，高龄产妇、瘢痕子宫及妊娠并发症与合并症的增多，对产褥期并发症的研究也引起了重视[1-2]。产后感染是剖宫产术后常见并发症。导致剖宫产后感染的主要因素是胎膜早破，因为胎膜破裂使子宫表面暴露于产道中的细菌中，子宫收缩会将带有细菌的阴道分泌物吸入子宫内[3]。如果发生剖宫产后感染，机会致病菌进入血液，从而发生菌血症。菌血症是由细菌感染而引起的一种严重的感染性疾病，患者往往合并一个或多个器官的转移性感染，病情严重，治疗困难[4]。菌血症患者若不能得到及时、有效的抗感染治疗，可能危及产妇生命。作为一名临床药师，笔者通过分析1例围产期菌血症患者的药物治疗过程，探讨临床药师在工作中的切入点及作用，现报道如下。
1病例概况
患者，女性，36岁，体重指数（BMI）30.11kg·m-2，因停经35+6周，阴道流液1h于2018年11月2日收入院。既往史：2014年于孕32周早产1次，2015年人工流产1次，同年葡萄胎1次，后再次检查发现子宫肌瘤；既往青霉素类、头孢类药物试敏阳性。患者自诉平素月经规律，月经周期30d。孕8个月出现一次阴道出血，色鲜红，量同月经量二分之一，无腹痛，卧床休息，未用药，阴道偶有少量褐色分泌物至今。入院检查：T36.8℃，P90次·min-1，R18次·min-1，BP130/88mmHg（1mmHg=0.133kPa）。查体：可触及不规律宫缩。血、尿常规及生化检查各项指标均正常。入院诊断：孕4产1孕35+6周，左骶前（LSA），先兆流产；胎膜早破；妊娠合并子宫肌瘤；脐带缠绕。
2主要治疗经过
因患者胎膜早破且头孢类药物既往试敏阳性，给予注射用克林霉素磷酸酯（0.6g，bid，ivgtt）预防感染。医患沟通后行子宫下段剖宫产手术、子宫肌瘤核除术。医生认为行剖宫产手术同时行子宫肌瘤核除术，创面较大，增加感染概率，调整克林霉素剂量（1.2g，bid，ivgtt）。11月3日，患者出现发热，体温最高达39.0℃，P140次·min-1，BP110/70mmHg。补充临床诊断：产褥病率。停用克林霉素，将抗感染药物更换为莫西沙星氯化钠注射液（0.4g，bid，ivgtt）。医生认为莫西沙星增加给药频次，抗感染治疗更有效。结合莫西沙星的PK/PD理论，临床药师建议莫西沙星给药频次应为一日1次，医生予以采纳。11月5日患者体温最高达38.2℃。血常规：白细胞计数13.15×109·L-1，中性粒细胞计数12.49×109·L-1。尿常规：白细胞253个·μL-1，细菌：806个·μL-1。血培养结果：革兰阴性杆菌阳性。补充诊断：产后轻度贫血，尿路感染，菌血症。请临床药师会诊，经过详细询问患者病史及近期用药史，得知患者孕前近两年经常出现尿路感染伴发热，最长一次发热1个月有余，曾多次服用诺氟沙星及三金片等药物，未住院系统治疗过。会诊意见：剖宫产术后留置的导尿管是导致尿路感染的直接原因，建议尽快拔除导尿管。将莫西沙星调整为注射用美罗培南（1.0g，q8h，ivgtt），疗程10d。11月8日患者无发热，血培养结果：大肠埃希菌。药敏试验：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦药物敏感；氨苄西林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、氨曲南、头孢唑啉、哌拉西林耐药；头孢吡肟剂量依赖性，考虑为产ESBLS的大肠埃希菌。临床药师根据患者病情变化及药敏结果认为美罗培南有效。保持原有治疗方案，继续抗感染治疗。11月14日，患者无发热，切口愈合良好，三次血培养结果均为阴性。患者要求出院，医生与临床药师商议，拟采用阿米卡星注射液降阶梯治疗（0.2g，bid，ivgtt）。
3临床药学监护
3.1围手术期预防感染用药分析
产褥期感染的病原菌多为内源性需氧菌与厌氧菌的混合感染。病原菌以大肠埃希菌为主，其次为金黄色葡萄球菌和肠球菌属[5]。根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）抗菌药物在围手术期预防应选第一、二代头孢菌素+甲硝唑。该患者有青霉素类、头孢类药物过敏史，可用克林霉素+氨基糖苷类，或氨基糖苷类+甲硝唑。患者有哺乳意愿，甲硝唑在乳汁中分泌量较高，不宜使用。氨基糖苷类在母乳中浓度虽低，仍可导致乳儿听力减退。如患者应用氨基糖苷类抗生素，应停止母乳喂养。然而尽早的母乳喂养对早产儿有着重要意义，母乳中富含的肽类、激素等能够加快早产儿肠胃等器官的成熟速度，其中的IgA抗体以及抗炎因子还可以在一定程度上提高早产儿的免疫力[6]。综合考虑，医生选用克林霉素预防围手术期感染。克林霉素在乳汁中药物浓度>血浓度的25%~50%，且说明书告之新生儿禁用此药，产妇用药期间需停止母乳喂养。但临床医生认为应用克林霉素不会影响乳儿健康，用药期间可以母乳喂养，收益大于风险。近年来，我院应用克林霉素的孕产妇并未停止母乳喂养。克林霉素可覆盖金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、链球菌（粪肠道球菌除外）、肺炎球菌及厌氧菌，对革兰阴性杆菌无抗菌活性。临床药师认为选择的抗菌药物未能覆盖常见致病菌是预防用药失败的主要原因。
3.2抗感染药物调整
剖宫产手术时需留置导尿管，尿管的插入破坏了尿道正常生理环境，同时影响了膀胱对细菌的冲刷作用，致使细菌逆行生长引发尿路感染[7]。尿路感染严重时导致致病菌入血，引发菌血症。结合该患者实验室检查结果，临床药师认为该患者的菌血症很可能是导尿管引发尿路感染，继而诱发菌血症，治疗菌血症的同时应兼顾尿路感染的治疗。尿路感染最主要的致病菌是大肠埃希菌属，其次为肠球菌属、变形杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌等，临床上多选用β-内酰胺类、氨基糖苷类以及喹诺酮类等抗菌药物[8]。随着抗菌药物的广泛使用，细菌的耐药性随之变化，大肠埃希菌耐药菌株比例显著增加。根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）：大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率达50%以上。该患者在怀孕前近两年，多次出现尿路感染，且反复服用喹诺酮类抗生素。临床药师认为该患者致病菌很可能是耐药大肠埃希菌，结合患者药物史，将抗感染药物调整为美罗培南（1.0g，q8h，ivgtt）。美罗培南对约90%肠杆菌属高度敏感；组织渗透性很好，能迅速渗透进入到脑脊液、肺部、腹腔、软组织等；12h内约65%药物以原形自尿排泄，治疗菌血症及尿路感染均有效。美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，根据药品说明书及《Kucers'TheUseofAntibiotics》：成人患者中，其给药频率为每日3次，剂量范围0.5g，q8h至2g，q8h[9]。临床药师建议护士可适当延长滴注时间，延长给药时间，缓慢滴注或泵入可有效提高治疗效果[10]。结合该患者3d后的药敏结果，临床药师建议保持原治疗方案，继续抗感染治疗，治疗有效。
3.3哺乳期患者用药监护
哺乳期妇女作为特殊人群，当其罹患感染使用抗菌药物时，对哺乳儿有无不良影响，服药期间是否需要停止哺乳，是大家较为关注的问题。本例患者共应用了克林霉素、莫西沙星、美罗培南、阿米卡星四种抗感染药物。其中克林霉素说明书提及不可用于新生儿，且乳汁中的药物浓度>血药浓度，产妇用药期间需停止母乳喂养[11]。本例患者用药期间未停止哺乳，属于不合理用药情况。喹诺酮类药物能影响幼龄动物的软骨生长发育，并有中枢神经毒性作用，且《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）中规定，哺乳期患者应避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类，故应用莫西沙星期间不建议哺乳。美罗培南属β-内酰胺类药物，有学者认为此类药物半衰期短，可于给药前立即哺乳，并储备乳汁，以用于奶瓶喂养，或用药5~6h后可再行哺乳[12]。经过查阅文献，有报道此类药物虽然在乳汁中含量不高，但由于乳儿的代谢酶缺乏和酶的活性低，因此仍能引起对药物敏感性的增高，个别乳儿可能会发生过敏反应，故使用此类药物期间不建议哺乳[13]。且《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）中规定，哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。有研究[14]显示哺乳期妇女用药期间停止哺乳，可在停药5个半衰期后恢复哺乳。根据药物代谢动力学理论，药物在最后一次给药达峰值的5个半衰期后，血药浓度可降至峰值的3%左右，此时血浆中仅有微量药物残留，乳药浓度也极其微量。该患者出院后需继续应用阿米卡星注射液降阶梯治疗，因阿米卡星半衰期约为2–2.5h，需至少13h代谢完全，故患者可在停药1d后哺乳，且哺乳前挤出残留乳汁。该患者对青霉素类、头孢类药物过敏，应注意在使用其他β-内酰胺类药物时是否有慢性过敏的情况发生。在监护患者用药安全性的同时还应监护有效性，每12h监测其体温、心率、血压、呼吸的变化，每72h监测血常规、C反应蛋白等感染指标。经过监测，患者在院期间无药品不良反应及其它不适情况的发生。根据相关指南[15]：产后出血或在产前未纠正贫血者，在产后48h复查血红蛋白。血红蛋白<100g·L-1的无症状产妇，产后补充元素铁100~200mg·d-1，持续3个月。该患者产前血红蛋白浓度101g·L-1，产后95g·L-1。出院前临床药师向患者强调补铁的重要性，嘱用法用量、常见药品不良反应及应对措施、服药期间注意事项。如患者可耐受，建议患者连续口服铁剂3个月，再复查血红蛋白。
4讨论
临床药师参与1例剖宫产术后菌血症患者的抗感染治疗，进行用药分析和药学监护，在治疗效果不佳时，临床药师与患者沟通了解患者病史，结合患者病情提出调整抗感染方案，依据药物PK/PD理论建议延长美罗培南滴注时间，根据感染部位建议临床医生调整给药疗程，取得了较好的治疗效果。临床药师参与该患者全程药学监护，患者及新生儿未发生不良反应，出院时临床药师对出院携带的补铁药物进行详细的用药交代。在该患者的药物治疗中，临床药师积极协助医师制订合理的抗感染治疗方案，取得了临床医生的认可，发挥了临床药师的作用。
作者:王雪 姚丽艳 单位:吉林省妇幼保健院药剂科