肝硬化晚期患者易发生食管胃底静脉曲张、上消化道出血、腹水、肝性脑病和肝肾综合征等并发症,严重危害患者性命。食管胃底静脉曲张的治疗通常分为一级预防、急性出血的治疗以及预防再出血。临床医生最关注急性出血的防治,因其来势凶险,死亡率最高[1], 2年出血率高达24% ~ 33%[2],首次出血后6周内死亡率高达50%[3]。目前常用的治疗方法有套扎术、硬化剂和经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术等。其中套扎术自1986年被推广后以其确切疗效、副作用少,成为内科医生首选的内镜下治疗方式[4]。一种新兴的组织胶水氰基丙烯酸酯注射疗法被越来越多使用,与其相比,套扎术难以同时闭合多个相邻病灶和食管旁的曲张灶[5-6],导致止血效率下降和再出血风险升高。从解剖病理学角度和个别非随机对照试验可以看出,组织胶水注射优于套扎法。随着氰基丙烯酸酯注射治疗胃底食管静脉曲张得到逐步推广,越来越多的医生关注其疗效到底如何,也涌现一批较为经典的随机对照试验,本文旨在综合国内外文献报道,以套扎法为“金标准”,系统评价氰基丙烯酸酯注射疗法的优缺点,为临床治疗提供参考依据。
资料与方法
一、纳入与排除标准
1.研究类型:对比套扎法和医用组织胶水氰基丙烯酸酯,在治疗胃底食管静脉曲张中的作用的随机对照试验,不限定是否采用分配隐藏和盲法。
2.研究对象:经胃镜确诊为胃底食管静脉曲张的患者,并具备以下4个特点:①患有较为严重的肝病、肝硬化或者门脉高压症;②活动性出血、近期出血或有明显出血征象;③18周岁以上,80岁以下;④已签署知情同意书。若具备以下特征则剔出:①多发性转移的恶性肿瘤、脑血管疾病、恶病质等患者一般情况较差;②已接受过硬化剂、结扎或者分流术治疗;③患有重度黄疸、肝衰竭、心力衰竭、肝性脑病、肝肾综合征等;④未签署知情同意书者。
3.干预措施:利用氰基丙烯酸盐向正在出血的胃底食管静脉曲张病灶注射,对照措施为橡皮带套扎法。
4.结局观察指标:是否成功止血、再出血;曲张静脉是否根治;有何并发症,包括轻微并发症和严重并发症;死亡,包括出血相关死亡和操作相关死亡等[7-8]。
二、检索策略
采用先查全后查准的方式,利用计算机检索国外Pubmed、ISI of knowledge、EMbase、OVID、CDSR、DARE、CCTR、 CMR、 HTA、 NHSEED、 ACP Journal Club、google scholar以及国内CNKI和万方等数据库。保证查准时 在 数 据 库 中 限 定 研 究 类 型 为RCT,英 文 检 索 词 为:cyanoacrylate,glue,histoacryl,bleeding,hemorrhage,hemorrhagia,haemorrhagehae- morrhagia,varix,varices。中文检索词为:胃底食管静脉曲张,食管胃静脉曲张,结扎,套扎,氰基丙烯酸酯,出血。调整搜索策略,进行二次扩大检索。
三、质量评价与定性分析
4位作者根据Cochrane协作网偏倚风险评价表[9],主要从受试者分组是否真正随机、分配方法是否隐藏、盲法选择、结果的完整性,分别地对已获得文献进行风险评价。失访率在10%以内视为结果完整。详细收集了每个最终被纳入研究的方法学特征,包括每个试验的:①一般内容:标题、第一作者、作者单位、作者国家、发表语言、杂志名称;②研究水平:是否为RCT,平行试验或者交叉试验;③研究特征:患者基线水平是否平均、纳入标准和排除标准、干预和对照方法、随访质量,是否有明显混杂因素;④结局指标:对治疗效果有说服力的结局指标、不常用名词的定义。
四、定量分析
按照文献纳入和排除标准,4位作者起草计划书并讨论决定收集患者基线、分组例数、各结局指标和并发症出现例数、失访例数等数据,均在讨论后达成一致。假设所有样本量代表的总体参数相同,采用Q统计量检验研究间的异质性。同质则采用固定效应模型中Mantel-Haenszel方法或者基于方差法进行合并,异质则采用随机效应模型中Der Simonian-Laird法进行合并,同时分析异质性来源,进行敏感性分析和亚组分析法,讨论不同亚组内和亚组间结果的临床意义。我们预定采用急性出血止血成功的率比、再出血率的相对危险度(relative risk)、根治率的率比,并发症发生率比、死亡率率比等指标,利用Review Manager Ver5.1.2进行合并。
结 果
一、文献纳入
根据以上检索策略,检索到国外文献34篇,包括全文、摘要和会议论文,排除非RCT文献12篇,以及对照治疗方法为β受体阻滞剂、经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术和无水酒精硬化治疗17篇,共获得5篇[11-14]。均为随机对照试验的全文,发表年限在2001年至2011年间。
二、质量评价与定性分析结果
5篇文献均为英文文献,根据已定标准进行偏倚风险评价,由于氰基丙烯酸酯治疗和套扎术操作差异大,故无法对操作者和受试者实施盲法。 Tan等 [11]使用计算机随机数字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了随机数表法,所有5篇文献均报道了分配方法隐藏方案,均使用按顺序编码、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 对照治疗方法为β受体阻滞剂、经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术和无水酒精硬化治疗17篇,共获得5篇[11-14]。均为随机对照试验的全文,发表年限在2001年至2011年间。
二、质量评价与定性分析结果
5篇文献均为英文文献,根据已定标准进行偏倚风险评价,由于氰基丙烯酸酯治疗和套扎术操作差异大,故无法对操作者和受试者实施盲法。 Tan等 [11]使用计算机随机数字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了随机数表法,所有5篇文献均报道了分配方法隐藏方案,均使用按顺序编码、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 和Zhang等[12]使用了中心随机分配的方法。除1篇文献Zhang等[12]有7例患者失访外,其他4篇均无失访。 5篇文献均未报道研究方案和预期结局指标,也未发现明显选择性偏倚和信息偏倚。从实验设计角度,5篇文献技术方法具有类似临床意义,可说明类似临床问题,合并有意义。 (表1)
三、定量分析结果
5篇文献均对比了氰基丙烯酸酯注射和套扎术在治疗胃底食管静脉曲张急性出血时的作用,总样本量为447例,干预组227例,对照组220例,平均年龄为55.35(51.5 ~ 61.6)岁,男性70%,Child-pugh评 分 中A 、B和C级 的 平 均 百 分 率 为:21.0% (0 ~ 25.8% ) 、40.7% (18.4% ~ 55.0% ) 、34.4% (21.6% ~81.6% ) 。其中3篇文献 [10-12] 提及日本F分类法,F1 5.1% (0 ~ 20.6% ),F2 30.0% (47.1% ~ 66.7% ),F322.8%(28.3% ~ 52.9%) 。 5篇文献全部提及了肝硬化的病因,病毒性肝硬化71.6%(31.6% ~ 88.7%),酒精性肝硬化10.5%(0 ~ 34.2%),14.1%(8.3% ~ 23.7%) 。个别文献报道腹水、肝性脑病、门静脉血栓的并发率。#p#分页标题#e#
1.急性出血止血率分析:以急性出血止血率危险比RR为效应指标,采用Q统计量的I2检验进行异质性检验,异质性检验的Chi2= 1.12(df = 2),P = 0.57 > 0.10,I2= 0 < 50%,表明各独立研究结果间不存在异质性。故选用固定效应模型,止血率危险比RR为1.07(95% CI = 0.94 ~ 1.21,Z = 1.07,P = 0.29)(图1),该效应指标差异并无统计学意义。
2.根治率分析:根治率分析异质性检验的Chi2= 1.11(df = 3),P = 0.78 > 0.10,I2= 0% < 50%,表明各独立研究的效应量是同质的。采用固定效应模型分析,根治率危险比RR为0.98(95% CI = 0.85 ~ 1.12,Z =0.35,P = 0.73)(图2),两组数据差异并无统计学意义。
3.再出血情况:异质性检验的Chi2= 1.00(df = 3),P = 0.80 > 0.10,I2= 0% < 50%,表明各独立研究的效应量是同质的,因此采用固定效应模型分析,再出血率危险比RR为0.46(95% CI = 0.33 ~ 0.66,Z = 4.21,P = 0 < 0.05),差异具有统计学意义。 (图3)。
4.并发症情况:异质性检验的Chi2= 22.90(df = 4),P = 0 < 0.05,I2= 83% > 50%,表明各独立研究结果存在异质性,合并分析采用随机效应模型。相关并发症危险比RR为1.93(95% CI = 0.87 ~ 4.31)(图4),差异无统计学意义。为寻找异质性,进行了食管静脉曲张急性出血组和胃静脉曲张急性出血组的亚组分析。在食管静脉曲张急性出血组,异质性检验的Chi2= 4 . 51 ( df = 2 ) , P = 0.10,I2= 56%,亚组内各研究间存在较大异质性,利用随机效应模型,相关并发症的危险比RR为3.64(95% CI = 1.81 ~ 7.34,Z = 3.62,P < 0.05),差异具有统计学意义;在胃静脉曲张急性出血组,异质性检验的Chi2= 1.48(df = 1),P = 0.22 > 0.05,I2= 33% < 50% ,表明该亚组各研究间同质,固定模型下的危险比RR为0.73 (95% CI = 0.42 ~ 1 . 26 ,Z = 1.13,P = 0.26 > 0.05)(图5),表明差异无统计学意义。
5.死亡率分析:异质性检验的Chi2= 5.96(df = 4),P = 0.20 > 0.05,I2= 33% < 50%,表明各研究结果间存在较小异质性,可以采用固定效应模型。术后并发症危险比RR为0.83(95% CI = 0.59 ~ 1.19,Z = 1.01,P = 0.31)(图6),该结果差异并无统计学意义。
6.发表性偏倚的识别及敏感性分析:采用Begg法检测发表偏倚,各点沿中间水平线均匀分布,基本位于95%可信区间内。当以并发症为结局指标时,Santos等[14]的研究稍偏离可信区间,考虑到该研究入组时将胃溃疡较严重的患者集中分到了套扎组,致使套扎后出血情况严重,将其剔除后Meta分析结果无明显变化。
讨 论
医用氰基丙烯酸酯自1967年问世[15]以来,多被代替缝线应用在浅表组织粘合中[16],氰基丙烯酸酯被注射在组织上,引起局部化学炎症,使蛋白质变性闭合,纤维组织增生,瘢痕连接创口[17]。 1987年首次被用于食管静脉曲张治疗[18],开创内镜下硬化治疗先河。氰基丙烯酸酯和套扎在治疗胃底食管静脉曲张中原理相似,都是闭合出血口,产生局部炎症反应,其疗效和对疾病的预后一直是争论的热点。
本Meta分析一共评价了5个指标,分别是止血率、根治率、再出血率、并发症发生率、死亡率。死亡率是最终指标,其他可以看作中间指标。结果显示,止血率(95% CI = 0.94 ~ 1.21,Z = 1.07,P = 0.29)和根治率(95% CI = 0.85 ~ 1.12,Z = 0.35,P = 0.73)的危险比RR在两组中差异无统计学意义,提示两种方法的疗效在短期内相近。两种方法均是在内镜下操作,具备可视、确切的特征,加之止血率和根治率的定义也是内镜下对血管形态的描述,所以两者无明显统计学差异。但氰基丙烯酸酯注射组与套扎组在3个月内再出血率的RR为0.46(95% CI = 0.33 ~ 0.66,Z = 4.21,P = 0 < 0.05),表明套扎术更容易再出血。套扎术旨在结扎出血静脉根部,闭合血管,引发炎症促进瘢痕增生;而氰基丙烯酸酯可迅速固化,堵塞并压迫出血血管,注射剂量较大时对周边血管亦有压迫作用,此特性亦优于无水酒精。套扎法在曲张静脉根部进行时压迫组织少,瘢痕形成小,相比氰基丙烯酸酯可被大量注射到静脉内,或者联合“三明治”法,先降低血流速度再注射胶水,固化后栓塞物较大,形成的瘢痕也较大,所以长期止血效率高。在不失医学伦理的情况下采集局部标本做病理切片,可印证是否存在以上假说。
并发症方面,5篇入选文献描述了多种并发症,包括大并发症:败血症、食管缩窄、其他部位曲张静脉出血、胶水栓塞等;小并发症:短暂发热、消化不良等,总共25种。各类并发症定义自由、相互重叠并且例数少,分别分析每种并发症的难度和偏倚均较大,所以本文暂将各类并发症例数合并分析,同时继续纳入更新相关RCT研究,逐步将各类并发症分类讨论,或者赋值讨论。两组间危险比RR为1.93 (95% CI = 0.87 ~4.31),无明显统计学意义。因随机效应模型临床说服力较弱,本文分别罗列了可行的亚组分组依据,最终决定应依据解剖位置分组,将其分为食管静脉曲张组和胃底静脉曲张组,再次检验后发现差异明显。在食管静脉曲张急性出血组,并发症发生率的危险比RR为3.64(95% CI = 1.81 ~ 7.34,Z = 3.62,P < 0.05),提示食管静脉曲张急性出血的患者采用氰基丙烯酸酯治疗更易引发并发症。败血症、发热、腹痛、胸痛和消化不良这5种并发症分别在不同的文献中被统计分析,发生率均高于套扎组。败血症和发热为全身症状,多由胶水凝固前全身扩散有关,而胸痛和腹痛是局部症状,暂时难以解释,有学者认为是远处血管栓塞[19-21],Lo等[10]认为缓慢、少量、多次注射可以有效避免类似情况。在胃静脉曲张急性出血组中发生并发症的危险比(95% CI = 0.36 ~ 1.14,Z = 0.97,P = 0.33 > 0.05)没有明显差别,只有1篇RCT[10]做了并发症分析,发现套扎更易引起其他胃溃疡的出血,因为套扎使胃酸更多地停留在正在愈合的溃疡上,并未详释其机制。最后,两组的死亡率并没有明显的差异(95% CI = 0.59 ~ 1.19,Z = 1.01,P = 0.31),提示两种疗法对于患者长期预后无明显差别。
套扎法为物理治疗,氰基丙烯酸酯注射法为化学治疗,两者均是国际上在用且疗效较好的方法,但此前没有相关定量系统评价。本文纳入的研究均为前瞻性、随机、临床对照试验,无明显的发表偏倚,敏感性低,结果较为稳健可信。在本次Meta分析的基础上,我们认为两者治疗胃食管静脉曲张均有效。治疗胃底静脉曲张时注射法较套扎法再出血率低而并发症发生率相似,所以首选氰基丙烯酸酯注射法;治疗食管静脉曲张时对于复发倾向较高或者同时合并严重胃溃疡的患者,在权衡并发症的情况下可以考虑使用注射法。#p#分页标题#e#