心力衰竭(heartfailure,HF)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,有较高的死亡率和再住院率[1]。袢利尿剂(loopdiuretics,LDs)是缓解充血症状的基石,在HF治疗中广泛应用[2-3]。LDs的作用取决于其递送到管腔内作用部位(药代动力学)以及与其受体的相互作用(药效学)。然而,将近1/3的HF患者尽管使用了合适剂量的LDs,仍会存在水钠潴留症状,即利尿剂抵抗性,与患者的不良预后密切相关[4]。近来研究发现,氯离子是肾脏盐敏感性的重要调节因子,并且肾素的分泌、管球反馈及一些利尿剂敏感的钠离子通道的调节主要取决于氯离子[5-6]。既往研究证实,低氯血症是HF患者不良预后的独立预测因子,并且伴有低氯血症的HF患者常常需要较大剂量的LDs,对LDs的反应较差,提示我们低氯血症可能参与HF患者利尿剂抵抗的发生[7-9]。本文对低氯血症在利尿剂抵抗中的可能机制及治疗做一总结。
1低氯血症在利尿剂抵抗中的可能机制
1.1LDs的药动学。利尿剂的浓度需要达到一定的阈值才能产生利尿作用。LDs有较高的蛋白结合力,肾小球滤过率低,主要通过近曲小管的有机阴离子转运蛋白(organicaniontransporters,OATs)转运到达作用部位[10]。肾功能不全及肾脏低灌注导致有机阴离子进行性积累,与LDs竞争OATs,使LDs分泌减少[11-12]。伴有低氯血症的HF患者,与血氯正常的HF患者相比,血压较低,肾功能较差,这些因素均使OATs对LDs分泌减低,导致肾小管中LDs的实际浓度减少,即到达LDs作用部位的数量减少[7,9,13]。Hanberg等[8]的研究证实,与非低氯血症患者相比,尽管低氯血症患者常常需要更大剂量的LDs,但尿液中LDs的含量反而降低。对于合并低氯血症的HF患者,肾脏对LDs的分泌减少,使得小管液中LDs的浓度下降,到达实际作用部位的LDs减少,导致利尿效果下降。
1.2LDs的药效学。1.2.1LDs作用靶点。最近研究发现,一种包含特殊催化结构域的缺乏赖氨酸的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(WNK)家族在调节氯化钠稳态、LDs及噻嗪类利尿剂作用的离子转运体活性方面起着重要作用[14]。氯离子与WNK的催化部位直接结合,调节其对离子转运体的磷酸化[15]。WNK1和WNK4位于肾单位远端,使离子同向转运体磷酸化,尤其是Na+-K+-2Cl-转运体(NKCC2)、Na+-Cl-转运体(NCC)和K+-Cl-转运体(KCC)[14]。氯离子结合到WNK1的活性部位,稳定WNK1的无活性构象,抑制其自身磷酸化及激活[15]。HF患者出现低氯血症时,对WNK的抑制作用减弱,导致离子转运体活性增强,肾脏对盐的重吸收增加,减弱LDs的利尿作用。1.2.2神经内分泌系统。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的活性主要由肾素限制,致密斑通过感知肾小管中氯化物的浓度来调节肾素的释放,致密斑部位氯化物浓度降低,使RAAS激活[16]。同时,伴低氯血症的HF患者通常有效循环血容量(effectivecirculatingvolume,ECV)降低,也会激活RAAS系统[7,9]。Hanberg等[8]的研究发现,伴低氯血症的HF患者,血浆肾素浓度增加,并且血浆肾素浓度与氯离子浓度呈负相关。血管紧张素Ⅱ和醛固酮可激活远曲小管和集合管的NCC及上皮钠通道(ENaC)等钠转运蛋白,增加钠离子在此部位的重吸收[17]。此外,ECV下降同时刺激抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)的分泌,促进自由水在集合管的重吸收。因此,HF患者出现低氯血症,RAAS激活,ADH分泌增加,增加肾脏对盐及水的重吸收,减弱LDs的利尿效力。1.2.3LDs长期应用。LDs通过抑制NKCC2而发挥利尿作用,相比钠离子和钾离子,会显著增加氯离子的排泄。一项单中心观察性研究发现,应用LDs使HF患者充血症状缓解过程中,氯离子的下降幅度会显著高于钠离子,提示LDs会·69显著增加氯离子的排泄[18]。对低氯血症的HF患者额外补充氯化物提高患者血氯浓度,而氯离子排泄分数并没有增加,也进一步提示氯离子丢失过多而不是稀释是HF患者出现低氯血症的主要原因[8]。因此,HF患者出现低氯血症有可能是长期应用LDs的表现。长期应用LDs会导致肾小管发生重构,远端肾小管NCC数量及活性增加,基底膜侧Na+-K+ATP酶活性增加,集合管内皮细胞钠离子通道上调,水通道蛋白表达增加,总体效应使钠离子排出减少,水的重吸收增加[10]。
2改善低氯血症HF患者利尿剂抵抗的策略
2.1补充氯离子。伴低氯血症的HF患者常常表现为ECV降低,一些小规模观察性研究提示我们氯离子在HF患者体液再分布方面有着至关重要的作用[18-19]。因此,提高HF患者血液中氯离子的浓度,一方面促使体液从组织间隙向血管内转移,提高ECV,抑制神经激素的过度激活,另一方面,增强离子通道对利尿剂的敏感性,提高利尿剂的利尿效力。高渗盐水联合LDs治疗严重充血性HF患者,与单用利尿剂相比,会提高利尿剂的效果,增加液体排出,减轻对肾功能的影响,缩短患者住院时间,减少全因死亡及因HF再次住院风险[20-21]。对稳定的HF患者额外补充氯赖氨酸,患者血氯浓度增加的同时,白蛋白浓度、尿素氮肌酐比值增加,N末端B型利钠肽原水平降低,排尿增加,体重减轻,均提示患者容量负荷减少[8]。
2.2利尿剂联合治疗。2.2.1乙酰唑胺。乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂,可减少碳酸氢盐和钠的重吸收并增加氯化物在近端小管重新吸收,可以增加氯化物水平,同时有利尿作用,因此被称为“保氯”利尿剂[22]。与LDs联合,使肾单位序贯阻滞钠的重吸收,增强LDs的利尿效率[23]。一项小规模前瞻性研究证实,对于利尿剂抵抗高风险的患者,乙酰唑胺联合低剂量LDs与高剂量LDs有相同的利尿效果[24]。另有一项小规模回顾性观察性研究发现,在接受强化LDs治疗的难治性充血性HF患者中,联合应用乙酰唑胺能显著改善患者的心功能及降低液体潴留[25]。随着强效利尿剂LDs的发现,在HF患者的利尿治疗中,乙酰唑胺被逐渐抛弃,然而由于其独特的作用机制,对于存在利尿剂抵抗的HF患者,尤其是合并低氯血症的HF患者,与LDs联用,有可能改善利尿剂抵抗,但仍需大规模的临床研究来证实。2.2.2托伐普坦。与血钠一样,血氯水平也同样受到ADH的影响。在这方面,HF患者出现低氯血症在本质上是稀释造成的,由肾脏集合管V2受体对游离水的吸收增加所致。托伐普坦作为特异性V2受体拮抗剂,促进自由水的排出,用于治疗高容量或等容量伴低钠血症的HF患者[26]。对于同时存在低钠血症及低氯血症的血容量正常或升高的HF患者,可尝试短期联合应用托伐普坦,提高血氯浓度,增强利尿效果。
3小结
伴有低氯血症的HF患者,尽管肾小管对LDs的分泌减少在利尿剂抵抗中有一定作用,但神经激素系统过度激活,离子转运体的活性增强,远端肾单位适应性重构可能起着更为重要的作用。通过补充氯化物或联合应用其他类型利尿剂,提高HF患者的血氯水平,促使体液从组织间隙向血管内转移,提高ECV,抑制神经激素的过度激活,抑制离子通道转运体的活性,提高对利尿剂的敏感性,有可能改善低氯血症HF患者的利尿剂抵抗。
作者:张凤萍 刘洪泽 曹月娟 单位:天津市人民医院心内科