摘要：目的总结我科10例婴儿急性淋巴细胞白血病（IALL）临床及实验室特点，探讨其治疗及预后的相关因素。方法回顾性分析2014年12月至2020年10月我院收治的10例IALL患儿的临床表现、实验室检查结果、治疗及预后情况。结果10例患儿中，2例为高危，8例为中危。在诱导治疗Ⅰ评估点时，有6例患儿微小残留病（MRD）＜0.01%，缓解率为60.0%；在诱导治疗Ⅱ评估点时，4号患儿因化疗并发症死亡，剩余9例患儿MRD＜0.01%，缓解率为90.0%；1号患儿于规律化疗1.5年后，在进行维持治疗时复发，放弃治疗后死亡；余8例患儿均存活至今，存活时间最长46个月，最短5个月。结论IALL为罕见病例，发病率低，因其特殊的生物学特征，预后差。本研究中1号患儿缓解后复发，4号患儿因化疗并发症死亡，8例存活至今。
关键词：婴儿急性淋巴细胞白血病；免疫表型；MLL融合基因；诱导治疗；维持治疗；微小残留病
婴儿急性白血病（infantacuteleukemia,IAL）指出生后12个月内诊断的急性白血病，其中最常见的为婴儿急性淋巴细胞白血病（infantacutelymphoblasticleukemia,IALL），占所有小儿急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）的2.5%～5%，还包括婴儿急性非淋巴细胞白血病（infantacutenon-lymphocyticleukemia,IANLL），占所有小儿急性非淋巴细胞白血病（acutenon-lymphocyticleukemia,ANLL）的6%～14%[1]。由于该病发病率较低，治疗相关死亡率较高，且因其独特的生物学特征，导致疾病进展较快，复发率增高，预后很差，其中尤以IALL预后最差。但随着化疗方案的不断改进，IALL的治疗效果较文献报道有很大的提高。现对我院收治的10例IALL患儿的临床资料进行回顾性分析，评判其治疗效果及治疗相关影响因素，旨在为不断提高IALL诊疗水平提供理论依据，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
2014年12月至2020年10月我院共确诊11例IALL患儿，1例确诊后放弃治疗，未纳入研究，10例经骨髓细胞形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学（morphology-immunology-cytogenetics-molecularbiology,MICM）分型确诊为ALL，其中男3例，女7例；发病年龄1~9个月，平均发病年龄（6.6±1.0）个月。患儿均选用中国儿童肿瘤协作组（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）-ALL-2015方案进行化疗。本研究经医院伦理委员会批准，且患儿家长在知情情况下签署了知情同意书。
1.2纳入及排除标准
纳入标准：确诊为ALL（骨髓原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%）；年龄1个月至18岁。排除标准：成熟急性B淋巴细胞白血病（acuteB-celllymphoblasticleukemia,B-ALL）、混合表型白血病（不包括ALL伴有髓系表达）；第二肿瘤、明确的慢性髓细胞白血病急变；继发于免疫缺陷者；发病前1个月到1周使用糖皮质激素时间≥7d，3个月内有化疗史（为解除压迫症状而采取的放疗不在除外之列）。
1.3临床特征
10例患儿初发时的临床特征：出血点3例，面色苍白3例，血常规异常5例，发热5例，查体发现患儿均伴随有肝脏和/或脾脏肿大。初诊时白细胞计数>100×109/L5例，50×109/L~100×109/L1例，<50×109/L4例；乳酸脱氢酶>正常值2倍的4例，1~2倍的4例，正常范围内的2例；铁蛋白>正常2倍的2例，1~2倍的4例，正常范围内的4例。1.4实验室检查1.4.1免疫分型。免疫分型主要为前体B系的免疫表型，如CD34、HLA-DR、CD10、CD19、TDT等，见表1。1.4.2融合基因和染色体核型。10例患儿中有5例存在混合谱系白血病（MLL）融合基因阳性，其中MLL-AF43例，占MLL阳性的60.0%；MLL1例、MLL-ENL1例，均占MLL阳性的20.0%。染色体核型正常7例，伴有t（4，11）（q21，q23）易位2例，47XX/46XX1例。
2结果
本组采用CCCG-ALL-2015方案化疗，化疗评估的结点为诱导治疗Ⅰ（VDLP方案）后第19天和诱导治疗Ⅱ（CAM方案）后第21天，以微小残留病（minimalresidualdisease,MRD）为准，MRD＜0.01%提示完全缓解（completeremission,CR）。有完整资料的10例患儿中，2例起病年龄＜6个月，且伴有MLL阳性及白细胞计数＞300×109/L，评定为高危患儿，余均评定为中危患儿。在诱导Ⅰ评估点时，有6例患儿MRD＜0.01%，提示CR，缓解率为60.0%；在诱导Ⅱ评估点时，4号患儿因化疗并发症死亡，其余9例患儿MRD＜0.01%，提示CR，缓解率为90.0%；1号患儿规律化疗1.5年，在维持治疗时复发，髓内、外均复发，放弃治疗后死亡，其余8例患儿均CR且存活至今，无病生存时间最长46个月，最短5个月。
3讨论
IALL是起源于T系或B系淋巴细胞的恶性血液系统疾病，其发生病因不清，可能和病毒感染、放射、遗传等多种因素有关。因其特殊的生物学特性，通常表现为外周血高白细胞计数、肝脾肿大及中枢神经系统受累、皮肤浸润[2]。本组10例患儿，初诊时白细胞计数≥100×109/L5例，占50.0%，均伴有肝脾肿大，中枢神经系统受累仅为6号患儿，无皮肤浸润患儿。IALL遗传免疫表型分析示，大约2/3的病例为CD10阴性的B前体细胞，常表达CD34及CD19，不表达CD10，伴随髓系前体抗原标志CD15或CD56和髓过氧化物酶RNA，而成熟B细胞或T细胞罕见[3]。从表1可以看出，10例患儿免疫表型主要表达为B系的CD19、cCD79a、cCD22、CD22及干祖细胞CD38、HLA-DR、CD34、CD9，大部分表达为B系CD10、髓系CD15等，与胡群[3]的报道相符。本组患儿CD10阳性的有8例，缓解率较高，存活数较多，与赵晓云等[4]的报道（高表达CD10预后可能较好）相一致。与高怡瑾[5]报道（CD10阳性者预后佳）相符，CD10阳性的IALL患儿，4～6年无病生存率可达45%～73%，而阴性者仅为21%～40%。结合10例患儿，诱导Ⅰ的缓解率为60.0%，诱导Ⅱ除1例死亡，余9例均为CR，良好的缓解率和本组患儿的免疫表型有很大的关系。但也有文献报道，MLL阳性的IALL在诱导治疗后快速缓解，但几个月后在继续治疗期间复发，并且第2次缓解率较低（约40%）、复发后存活率极低（约20%）[6]。本组患儿因观察时间短，5例MLL阳性患儿中，1例因化疗并发症死亡，1例存活18个月于治疗间期复发，目前存活时间最长者为15个月，最短5个月，无复发迹象，上述结果较文献报道[6]时间长，这可能和本次化疗方案增加了低危组诱导及再诱导的门冬酰胺酶次数，中高危组用培门冬酶取代常规门冬酰胺酶，用MRD进行危险度监测，增加了中高危组化疗强度有关，也可能和患儿发病年龄较大有关。
文献报道，MLL-r与CD10阴性和1个或多个髓系抗原共表达有关，这表明这些白血病起源于非常不成熟的淋巴祖细胞[7]，所以治疗效果差，对化疗药耐药，并且易早期复发。文献报道，CD10表达情况与MLL基因重排与否具有很强的相关性，即CD10阴性IALL中MLL/11q23基因异常可达90%，而CD10阳性病例中MLL/11q23异常仅为20%[5]。本组患儿中7号和9号患儿CD10阴性，都存在MLL/AF4，即t（4，11）（q21，q23）；另8例患儿中，3例存在MLL融合基因，与上述报道基本相符。由此也可证明，CD10阳性患儿因较少含有MLL融合基因，预后较好。本研究5例MLL阳性患儿中，3例为MLL/AF4，占60.0%，与文献[8][在139例MLL阳性的IALL中，AF477例（55.4%），ENL38例（27.3%），AF914例（10.1%）]基本相符。截止到2017年，MLL家族大约有超过150名伴侣基因，但其中最主要的为AF4、ENL、AF9、AF10、ELL、AF6、AF17和SEPT6，其可以导致70%IALL患儿的生存期不超过5年，35%~50%IANLL患儿的生存期不超过5年[9]。回顾分析本组MLL阳性患儿最长生存期18个月，距离5年时间还有差距，有待于进一步积累病例和延长观察期来证实。IALL治疗效果较差，可能和化疗消灭了白血病细胞，但因仍有白血病干细胞的残留，而存在治疗困难且易复发的特性有关。因此，在IAL中，基于白血病干细胞的特征可能发展新的治疗策略[3]。有研究认为，白血病干细胞在伴MLL-r的IALL中表达CD34、CD38、CD19和CD33。在MLL-AF4患儿中表达CD34+、CD38+、CD19+、CD34-、CD19+；而在MLL-AF9患儿中呈现CD34-、CD19+。此外，与正常造血细胞相比，CD9、CD32和CD24过表达。这些在MLL-r白血病干细胞中表达的标记，可以成为IALL免疫治疗的靶点，如双特异性T细胞抗体（BITE）或嵌合型抗原受体T（CART）细胞治疗等[3]。然而，一个潜在的局限性是CD19抗原在MLL-r白血病中不是统一表达的。在CD19靶向免疫治疗中，有病例报道了从CD19+淋巴细胞到CD19-髓系表型的免疫“分类转换”[10]，且MLL-r中CD22低水平表达也可能限制奥英妥珠单抗的活性[11]。CART细胞技术面临的另一个挑战是使用婴儿自身T细胞生产产品[12]。所以，IALL免疫治疗的成功将取决于确定正确的抗原（或抗原组）来靶向，因为如上所述，CD19和CD22可能不是最佳的选择[13]。MLL-r患儿的标准策略是强化化疗，包括或不包括造血干细胞移植（hemotopoieticstemcelltransplantation,HSCT）。Interfant-99方案总结出，对比MLL重排阳性患儿在第一次完全缓解后接受化疗和接受移植的疗效发现，接受HSCT患儿的总生存率（overallsurvival,OS）和无事件生存率（event-freesurvival,EFS）均优于化疗组患儿。
虽然异基因HSCT可能有助于改善所有MLL-r患儿的不良预后，但由于在移植前早期复发，这仅限于部分患儿，如诊断时年龄＜6个月且泼尼松治疗反应差或者初诊时白细胞计数≥300×109/L的高危组患儿移植疗效较化疗好[14]，值得在临床中借鉴。本院的2例高危患儿，4号患儿早期死亡，7号患儿家长拒绝HSCT，所以只能在今后的工作中继续积累相关经验。随着分子生物学技术的不断发展以及对基因表达的深入研究临床发现，MLL-rIALL有特殊的生物学靶点。有学者使用下一代扩增深度测序对36例MLL-AF4IALL患儿RAS突变进行深度评估，结果显示，63.9%的患儿检测到RAS突变，包括小亚克隆突变[15]。另有学者又发现，MEK抑制剂可增强RAS突变MLL重排IALL细胞对泼尼松的敏感性，其是通过降低p-ERK水平诱导该类细胞凋亡，因此MEK抑制剂可作为存在RAS突变MLL重排ALL的治疗药物[16]。MEK抑制剂曲美替尼、司美替尼可以诱导RAS突变的重排，ALL细胞凋亡，并协同增强泼尼松敏感性，因此，此类抑制剂有望成为携带RAS突变的MLL重排ALL患儿的治疗策略。MLL-rIALL通常高表达FLT3基因，其突变以及过度表达占15%～20%[17]。FLT3是一种第3类受体酪氨酸激酶，通常由造血干细胞或祖细胞表达，在骨髓和淋巴系发育的早期阶段能够发挥出重要作用。所以，FLT3抑制剂如索拉替尼、奎扎替尼对FLT3突变的患儿可起到靶向治疗作用。综上所述，因IALL为罕见病，且发病后选择治疗的患儿较少，资料完整且治疗成功的案例更少。本研究的10例IALL患儿经过CCCG-ALL-2015方案治疗，虽观察期较短，但资料齐全，治疗缓解率较高，家长的治疗依从性较好，患儿有较长的生存期。IALL要取得良好的疗效有赖于对其生物学特征、病因、发病机制进行更为深入的认识，并在此基础上制定出更优的不同于年长儿ALL的治疗方案。
作者：温卓宇 李芝帆 王君兰 张格杨 韩芳 武万良 潘凯丽 黄燕萍 单位：西北妇女儿童医院儿内二科 西安交通大学第一附属医院儿内科