神经纤维瘤病是一组三种异质性疾病，包括神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）和神经鞘瘤病。NF1是神经纤维瘤病中最常见的一种，临床表现多样，其主要特征是良性皮肤病变，包括神经纤维瘤和咖啡斑等[1]。慢性髓性白血病是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性血液肿瘤。检索PubMed只发现3例关于慢性髓性白血病与NF1共存的报道[2-4]，国内尚未见报道。在对中国NF1和恶性肿瘤患者的首次队列研究中，也未见该两种疾病共存的报道[5]。通过复习相关文献，我们注意到合并患有NF1的慢性髓性白血病患者，在发病机制及治疗上均有部分重叠。本文报道浙江省绍兴市人民医院收治的1例面部巨大NF1并发慢性髓性白血病的病例。
1病历资料
患者，男，29岁，末次于2020年6月18日因“确诊慢性髓性白血病6年，继续治疗”入院。患者6年前（2014年8月）因“咳嗽、咳痰20天”血液科住院，当时查血常规：白细胞计数（WBC）412×109/L，血红蛋白（HB）73g/L，血小板计数（PLT）389×109/L，骨髓常规：骨髓有核细胞明显增多伴嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多，原始粒细胞3.67％，早幼粒细胞4.59％，考虑慢性髓性白血病。免疫分型：BLASTS区域占6.62％，主要表达髓系指标，粒细胞占71.77％，单核细胞占1.5％，淋巴细胞占2.14％，粒细胞异常增多。染色体：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[10]。融合基因：BCR-ABLP210融合基因b3a2阳性，4.52E+05，BCR-ABL/ABL201.79％。2014年9月开始服用伊马替尼400mg，每天1次治疗。2015年1月复查骨髓染色体：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[3]/46，XY[17]。BCR-ABL融合基因：P210阳性，1.85E+04。继续原方案治疗。2015年3月查骨髓ABL激酶示T315I突变。予伊马替尼500mg，每天1次及干扰素治疗，并定期门诊随访。2018年10月起因患者伊马替尼、干扰素疗效欠佳，予停用，改羟基脲片降白细胞治疗。2020年3月起单用羟基脲无法控制白细胞，多次予阿糖胞苷25mg每12h1次，持续7~10天降白细胞，用药期间贫血、血小板低下，对症输注红细胞、血小板。末次仍为阿糖胞苷降白细胞及对症输注红细胞、血小板收治入院。既往史：患者出生1周左右面部出现“肿块”，进行性增大为肿块并出现全身多发咖啡斑。根据1987年美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院关于神经纤维瘤的会议共识[6]，确诊为NF1。先后于3岁、18岁时行面部正畸手术后有好转，但后续又进行性增大。2020年3月患者右侧面部肿块（见图1）、腹部咖啡斑（见图2）。家族史：患者母亲8岁起面部、颈部先后出现“肿块”，诊断为NF1，未治疗。现左侧面部纤维瘤肿块（见图3），颈部神经纤维瘤结节（见图4）。查体：体温37.9℃，脉搏118次/分，呼吸20次/分，血压127/76mmHg（1mmHg=0.133kPa），神清，精神尚可，右侧面部畸形，头部枕部可见肿块，咽稍充血，腹隆，肝脐下4指，脾脐下4指，余无殊。诊断：慢性髓性白血病（急变期，ABL激酶T315I突变），NF1。治疗：患者慢性髓性白血病急变期，伴ABL激酶T315I突变，积极的下一步治疗需改用三代酪氨酸激酶抑制剂、造血干细胞移植或参加临床试验。根据患者意愿，本次入院后仍以羟基脲、小剂量阿糖胞苷降白细胞及间断输注红细胞、血小板等治疗为主，期间伴发感染，对症抗感染。2020年9月因颅内出血自动出院。
2讨论
NF1为常染色体显性遗传性疾病，其发病基因NF1定位于人类染色体17q11.2上，是一种抑癌基因，NF1基因突变导致形成功能丧失的NF1-[7]。神经纤维蛋白是NF1基因的表达产物，与RAS蛋白关系密切。Cichowski和Jacks[8]认为，所有RAS蛋白都存在两种细胞状态，大多数以其非活性的GDP结合形式RAS-GDP存在，只有极少数以其代谢活性的GTP结合形式RAS-GTP存在。而RAS蛋白只有以RAS-GTP的结合形式才能上调构成RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR的信号通路并激活下游效应蛋白。NF1基因突变使得神经纤维蛋白表达受限，后者的关键作用是通过刺激RAS蛋白自身的低内源性GTP活性来促使RAS-GTP转化为非活性的RAS-GDP状态，从而下调RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR信号通路及下游效应蛋白的激活。NF1基因突变将使RAS-GTP活性上调并致病。Rosenbaum和Wimmer[9]认为，NF1-/-Schwann细胞是神经纤维瘤病的肿瘤细胞，神经纤维瘤病的发生正是由于NF1-/-Schwann细胞和环境中各种其他NF1+/-Schwann细胞之间的细胞通讯受到干扰所致，这些细胞改变的信号转导激活NF1-/-Schwann细胞膜结合受体酪氨酸激酶，从而导致RAS的激活，并进一步激活RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR及其下游途径，促进了神经纤维瘤细胞的增殖、分化和存活。Sheela等[10]研究人员比较了NF1患者的Schwann细胞和野生型Schwann细胞的细胞表型，发现来自人类神经纤维瘤病患者的Schwann细胞表现出增强的血管生成和侵袭特性。不过，神经纤维蛋白水平和RAS信号也可能受到NF1突变以外的机制的影响，包括泛素化[11]。本例患者及其母亲均罹患NF1，但经家系调查，患者母亲为8岁起逐渐发病，包括患者外祖父母在内的其余家庭成员均无发病。根据双命中假说，肿瘤患者抑癌基因的2个等位基因都失活才能发生癌变[12]。我们认为患者母亲可能自幼携带1个NF1等位基因突变或缺失，也可能8岁左右时两个NF1等位基因先后或同时突变或缺失。而患者应自幼携带两个NF1等位基因突变或缺失，但与其母亲不一定完全相同，因为NF1基因的体细胞失活可能由不同的突变机制引起，可能涉及基因内突变、杂合性丧失和启动子区的表观遗传修饰。Laycock-vanSpyk等[13]对截至2010年7月的不同NF1相关肿瘤研究中，发现至少有577种不同的体细胞NF1基因改变被报道，其中一半以上（323/577；56%）与NF1基因区域的杂合性丧失相对应，有些涉及17号染色体更大的区域。我们未对患者母亲做NF1基因突变检测，仅对患者NF1exon27-29/31-34做了点突变检测，未发现异常。慢性髓性白血病起源于染色体的改变，即t（9；22）（q34；q11），导致BCR-ABL融合基因的产生并生成BCR-ABL融合蛋白，使酪氨酸激酶活性显著增强，从而导致细胞的异常黏附、增殖和存活。甲磺酸伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂在慢性髓性白血病的治疗中发挥着里程碑的作用，但越来越多的实验数据支持RAS和RAS下游信号在BCR-ABL驱动的肿瘤发生中发挥关键作用，同时下游RAF-MEK-ERK的异常激活也是慢性髓性白血病对甲磺酸伊马替尼耐药的基础[14-15]。Olayemi等[3]报道1例成年NF1患者发展为慢性髓性白血病，作者认为在这些患者发展为慢性髓性白血病的过程中，神经纤维蛋白的缺失与BCR-ABL基因酪氨酸激酶活性的上调之间存在协同作用的可能性。同时病例中的37岁女性患者对甲磺酸伊马替尼的治疗效果也明显比不合并NF1患者要差，这与我们的患者情况类似。然而，也有报道在仅患有慢性髓性白血病而无神经纤维瘤疾病的患者中，无法观察到任何RAS或NF1可检测的突变[16]。众所周知甲磺酸伊马替尼的分子靶点除了ABL，还有c-Kit和PDGFR。Yang等[17]报道了甲磺酸伊马替尼对转基因小鼠神经纤维瘤的治疗作用，并推测肿瘤抑制是通过c-Kit途径抑制NF1+/-肥大细胞的浸润。基于这些实验结果，甲磺酸伊马替尼，一种c-Kit的有效抑制剂，被用于一个患有进行性丛状神经纤维损伤并压迫气道的3岁儿童，甲磺酸伊马替尼治疗使该患者肿瘤体积减少70%[18]。在甲磺酸伊马替尼治疗NF1丛状神经纤维瘤的Ⅱ期试验中，甲磺酸伊马替尼的治疗剂量成人为800mg/d，观察到26%的患者可使肿瘤体积产生可评估缩小的客观反应[19]。本例患者甲磺酸伊马替尼的使用主要针对的是慢性髓性白血病，未使用800mg/d的高剂量，同时因为后期ABLT315I突变，甲磺酸伊马替尼终止使用，并未观察到患者神经纤维瘤病灶体积缩小。综上所述，我们认为对于合并患有NF1的慢性髓性白血病患者，在发病机制上与NF1突变导致神经纤维蛋白水平下降，并进一步活化RAS及下游信号途径相关，治疗上可以应用络氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼。最后，除了慢性髓性白血病，NF1患者有可能并发其他各种良性和恶性肿瘤[20]，Brokinkel等[21]认为几乎所有的NF1患者在一生中都会合并肿瘤。因此，我们对同样患有NF1的患者母亲做出定期体检的建议。
作者:张志坚 傅雷华 周炀洪 攀封 蔚莹 傅佳萍 单位:浙江省绍兴市人民医院山L液科
