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【关键词】丙型肝炎病毒；特异性细胞毒性T淋巴细胞；功能
【中图分类号】R373.2+1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0763-01
慢性丙型肝炎是一种具有严重危害性的传染性疾病[1]。一些报道表明丙型肝炎患者CTL的免疫功能低下，只能起到抗感染的作用，无法抵抗感染细胞中的病毒，导致病毒一直存在于细胞中，最后可能诱发肝癌。本文对18例慢性丙型肝炎患者外周血中丙型肝炎病毒CTL的活性进行检测，研究了丙型肝炎患者丙型肝炎病毒CTL的功能。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
慢性丙型肝炎患者18例，其中男11例，女7例，年龄25-56岁，平均年龄41.32岁。所有患者均符合丙型肝炎相关诊断标准，排除乙肝和免疫缺陷病感染，且半年内没有接受抗病毒和免疫调节治疗。使用特异性引物聚合酶链式反应法进行丙型肝炎病毒基因型检测。此外选择10例正常人作为对照，其中男6例，女4例，年龄19-36岁，对照人员免疫缺陷病毒和肝炎标志物检测均为阴性，无饮酒和损肝药物使用史。
1.2 实验方法
使用PCR-SSP法对患者进行丙型肝炎病毒基因型检测。将表达丙型肝炎病毒核心蛋白的真核表达质粒通过基因转染法转染HepG2细胞，经筛选获得稳定转染的Hep-Core细胞，经过蛋白质印迹法检测证实有HCV核心蛋白表达；分离患者外周血中的单个核细胞，经体外诱导扩增获得HCV特异性CTL（HCV-CTL），以Hep-Core细胞和HepG2细胞作为靶细胞，运用乳酸脱氢酶释放法检测HCV-CTL的活性，用酶联免疫吸附法检测培养上清液中干扰素-γ（IFN-γ）的含量，以正常人作为对照组。
1.3 统计学处理
使用采用 SPSS15.0分析软件包对所得到的数据进行分析处理，计量资料采用方差分析和t检验，P
2 结果
2.1 转染细胞中丙型肝炎病毒核心蛋白的表达
运用蛋白质印迹法检测证实使用HCV-C转染的HepG2细胞中有HCV核心蛋白表达，没有转染或空白的细胞中无HCV核心蛋白表达。
2.2 HCV-CTL活性检测
运用乳酸脱氢酶法分析18慢性丙型肝炎患者和10例正常人的HCV-CTL活性。丙型肝炎组患者的HCV-CTL活性为（24.1±4.6）%，正常对照组为（43.2±6.1）%，两组比较差异有统计学意义（P
2.3 靶细胞培养上清液中IFN- γ浓度的测定
丙型肝炎组患者靶细胞培养上清液中IFN-γ的浓度为（961±239）pg/ml，正常对照组为（3125±676）pg/ml， 两组比较差异有统计学意义（P
2.4 HCV-CTL活性和获得SVR的关系
本研究中另外选取完成常规抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者16例，其中获得SVR患者9例，无应答患者7例，均经过HCV-CTL活性检测。其中获得SVR患者的HCV-CTL活性为（41.5±2.6）%，无应答患者为（25.1±3.5）%，两组比较差异有统计学意义（P
3 讨论
慢性丙型肝炎（CHC）是一种具有严重危害性的传染性疾病，主要通过血液传播。CHC的发病机制比较复杂，丙型肝炎病毒（HCV）和人体免疫系统的相互作用决定了该病的发生发展和转化。HCV慢性感染可能引发肝脏慢性炎症、纤维化等，严重者甚至会导致肝癌[2]。丙型肝炎患者CTL免疫功能和肝病的恶化程度有一定的关系[3]。CTL免疫功能低下包括细胞抗病毒能力下降、刺激后增殖能力下降、IFN-γ分泌减少等。丙型肝炎病毒感染细胞后机体会产生针对HCV的特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫应答，CTL的数量和质量决定了机体阻止病毒感染恶化和清除病毒感染的效果。如果CTL的免疫应答较强，能够起到完全清除HCV的作用；如果CTL的免疫应答功能低下，只能起到抗感染的作用，无法抵抗感染细胞中的病毒，导致病毒一直存在于细胞中，最后可能诱发肝癌。
本次研究发现，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL的活性明显低于正常人。研究显示细胞诱导后CTL培养上清液中IFN-γ浓度的浓度较正常人明显降低，这也说明慢性丙型肝炎患者CTL细胞的分泌能力明显下降，进一步导致其免疫功能低下。获得SVR患者的HCV-CTL活性明显高于无应答组，可见随着血液中HCV RNA水平的下降，细胞中HCV-CTL的活性显著提高，提示HCV-CTL活性和HCV RNA复制水平有一定相关性，CTL细胞的免疫功能和控制丙型肝炎病毒复制和清除的基因组有一定关系。
综上所述，本次研究表明慢性丙型肝炎患者HCV-CTL的活性降低，CTL的免疫功能会随之下降。慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性降低，CTL的免疫功能低下与病毒水平和基因型有一定关系。
参考文献：
[1] 窦晓光，丁洋.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新策略和新方法[J].中国实用内科杂志，2010，08（03）：54-55.
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）简称“慢淋”，是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，主要表现为形态上成熟的小淋巴细胞侵袭外周血、骨髓、淋巴结和脾脏等淋巴组织。本病好发于60岁以上的老年人，且男性高于女性。本病特殊之处在于骨髓及外周血中幼稚淋巴比例明显高于慢淋形态学标准。根据2008版WHO分型方案，骨髓或外周血中肿瘤性前驱淋巴细胞（原始、幼稚淋巴）比例≥20％，并能排除母细胞性淋巴瘤浸润骨髓的可能，则诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL）。如果此例病例，仅仅从形态学角度去分析判断，就会导致误诊。由于对于ALL与CLL的治疗方案截然不同。误诊将给患者带来巨大的损失。因此为了准确诊断，减少误诊率。需要结合形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学诊断体系，做出综合判断。
1资料与方法
1．1一般资料
73岁男患者，因“体质量下降1＋月，头昏、乏力10＋天”入院。近1＋月前患者无明显诱因出现体质量下降（约7kg），无发热、咳嗽，无多饮、多食、多尿，未予重视。10＋天前出现头昏、乏力，伴双下肢浮肿，无头疼、恶心、呕吐，无皮肤黏膜出血，无腹痛、腹泻、黑便，无心悸、气促及呼吸困难，为诊治就诊本院门诊，查血常规提示：白细胞计数（WBC）117．93×109／L、淋巴细胞114．39×109／L、红细胞计数（RBC）1．16×1012／L、血红蛋白（HGB）36g／L、血小板计数（PLT）70×109／L；以贫血原因为急性白血病收入本院血液科。患者精神、饮食欠佳，睡眠尚可，二便正常，体质量减轻约7kg。既往史：发现高血压5年，未规律口服降压药；2年前于遵义市人民医院行鼻窦炎手术；无遗传病、传染病史，无重大外伤、输血史，无食物及药物过敏史。患者入院后完善相应检查项目。查体：贫血貌，全身皮肤无黄染，左颈前、双侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟触及数枚花生米至核桃大小的淋巴结，质韧可活动无压痛。肝脾肋下未触及，各生理反射存在，病理征阴性。辅查：铁蛋白475．2μg／L；肾功（尿素，10．61mmol／L；尿酸，661μmol／L）。网织红细胞、肝功未见异常。乙型肝炎五项、人类免疫缺陷病毒（HIV）＋梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）＋丙型肝炎测定均未见异常。血型鉴定：B型Rh阳性。骨髓象：有核细胞增生活跃，粒系增生明显受抑，红系分类未见幼红细胞，淋巴分类，幼稚淋巴占24％，该类细胞多呈圆或椭圆形，浆量偏少，浅蓝色，偶有瘤状突起或边缘不齐；核染色质粗细不一，较致密，部分核仁较大，1～2个不等。外周血：白细胞数量明显增高，分类幼淋占18％。骨穿结论：骨髓、血象幼淋分别占24％、18％，请临床结合其他检查综合考虑。白血病免疫分型检测结果：在CD45／SSC散点图上，可见淋巴细胞群Lym，占有核细胞96．98％，主要表达CD2、CD20、HLA－DR、CD22、CD7、CD4、CD23、CD19、CD5、cCD79a、Kappa，弱表达CD13，不表达FMC－7、Lambda；提示慢性B淋巴细胞白血病（B－CLL）。
1．2治疗方案
入院后予输红细胞纠正贫血，羟基脲胶囊抑制细胞数，别嘌醇片抑制尿酸形成，碳酸氢钠注射液促进尿酸排泄，0．9％氯化钠注射液、葡萄糖注射液及混合糖电解质营养支持，监测血压等治疗。
1．3出院情况及诊断
患者未诉特殊不适，精神饮食及睡眠尚可，大小便如常。查体，生命体征平稳，贫血貌，心脏听诊无病理性杂音。腹部平坦无压痛。复查血常规提示WBC89．78×109／L、淋巴细胞80．80×109／L、RBC2．27×1012／L、HGB66．0g／L、PLT49×109／L。明确诊断：（1）CLL（B细胞性Ⅳ期）；（2）原发性高血压（1级中危险组）；（3）高尿酸血症。反复沟通后，患者及家属坚决拒绝化疗并要求出院，经上级医生讨论后予以批准出院。
2讨论
该患者的年龄、性别、外周血细胞及淋巴细胞百分比均符合慢淋特征，结合临床有乏力、消瘦、食欲下降等表现，并且伴有多处的淋巴结进行性肿大及贫血表现。与常见的慢淋不同之处在于，通常慢淋骨髓及外周血均以成熟阶段淋巴细胞增高为主，原始和幼稚淋巴少见，常＜5％，而该患者骨髓及外周血幼稚淋巴比例分别达到了24％、18％，形态如骨髓象中描述（图1见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”）。幼稚淋巴比例的增高将可能导致预后不良。有报道慢性淋巴细胞白血病患者骨髓涂片中幼稚淋巴细胞≥5％的患者预后，较幼稚淋巴细胞5％的患者差。该特殊病例的诊断就需要与几种淋巴细胞增高的疾病进行鉴别了。例如ALL是由于原始及幼稚淋巴细胞在造血组织异常增殖并浸润各组织脏器的一种造血系统恶性克隆性疾病。发病可在任何年龄，但多见于儿童及青壮年。临床起病急，有发热贫血，皮肤黏膜及内脏出血，全身淋巴结肿大，关节疼痛及胸骨压痛较明显。WBC多数增高，骨髓及外周血均以原始幼稚淋巴细胞增高为主，可高达90％以上。白血病细胞形态大小不一，核浆比较高，核形圆形或不规则，染色质情况各异，核仁可有或无。退化细胞明显增多，涂抹细胞多见，是ALL特征之一。幼淋巴细胞白血病（PLL）是一种特殊类型的淋巴细胞白血病。一般认为属于罕见的CLL变异型，也有人认为是急淋的一种亚型。本病病程较CLL为短，好发于60岁以上的老年人，男性居多。临床起病缓慢，可无明显自觉症状。部分病例可因消瘦、盗汗、乏力及上腹部不适而就诊。其特征是高白细胞血症、外周血中幼稚淋巴细胞占55％以上及脾大。而核仁大呈泡状，大而显著且多为单个的核仁是幼淋巴细胞白血病的突出特征。
以上几种白血病的诊断单从形态学方面，笔者的依据是原始幼稚细胞比例及各自的形态上的细微差别。由于淋巴细胞在染色上的特殊性，染色时间长短的控制，对淋巴细胞成熟度的判断影响较大。而不同的检验人员由于经验的差异，对淋巴细胞幼稚与成熟的判断标准也会有差异性。因此由于形态学自身的局限性，对于这样一些极为相似的疾病，在鉴别及诊断上有一定的难度，拿捏不准就会导致误诊。这就需要借助流式细胞素、染色体等其他检测手段来综合诊断。流式细胞术目前用于CLL的诊断和鉴别诊断主要参考Moreau等提出的免疫表型积分系统，该患者免疫表型表达CD20、CD22、CD23、CD19等成熟B淋巴细胞标志，特别是CD23抗原表达阳性，积1分；免疫球蛋白轻链限制性地表达Kappa、不表达Lambda，积1分，提示为成熟B淋巴增殖性疾病（B－LPD）；最具特征的是同时表达T细胞抗原CD5，积1分；不表达FMC－7，积1分。典型CLL积4～5分，而该患者共计积分为4分，符合典型CLL免疫表型特点（见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”）。而B细胞幼淋巴细胞白血病（Bcell－prolymphocyticleukemia，B－PLL）典型免疫表型为：膜表面免疫球蛋白（SmIg）强阳性（IgM或IgD），CD19、CD20、CD22、CD24、CD79b、FMc7等B细胞抗原至少1项以上阳性，CD10常阴性，部分患者CD23、CD5阳性。ALL免疫表型中一般会有CD34和（或）CD10的表达，该患者均无，故不考虑ALL。
该患者利用流式细胞术检测是非常典型CLL，而仅靠细胞形态观察分析，很容易误诊为幼淋巴细胞白血病和ALL。因此，综合利用白血病形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学诊断技术体系，更能揭示白血病细胞的生物学本质，有利于对白血病准确诊断分析、设计相应的治疗方案和判断其预后情况。
参考文献
［1］吴佳竹，徐卫，李建勇．慢性淋巴细胞白血病研究进展———第十六届国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iw－CLL）会议报道［J］．中华血液学杂志，2016，37（2）：174－176．
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［3］刘亚琳，王晖，王雯娟，等．慢性淋巴细胞白血病患者骨髓幼稚淋巴细胞与疾病预后的关系［J］．现代肿瘤医学，2015，23（19）：2852－2855．
［4］秘营昌．中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识———诊断和预后分组解读［J］．中华血液学杂志，2013，34（11）：994－996．
［5］崔剑隆，王彬彬，吴涛．不典型B细胞幼淋巴细胞白血病1例［J］．疑难病杂志，2016，15（3）：313－314.
［6］曲伟．69例慢性淋巴细胞白血病的免疫表型及骨髓象分析［J］．国际检验医学杂志，2016，37（7）：898－899．
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［关键词］Ph-like急性淋巴细胞白血病；基因；诊断；酪氨酸激酶抑制剂；儿童
近年来，随着分子生物学技术的发展，靶向化疗药物的不断出现，联合化疗以及造血干细胞移植的不断改进，儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）的疗效显著提高，其长期生存率可达90%[1]。尽管如此，仍有15%~20%儿童ALL出现复发，并成为ALL患儿获得长期生存的主要障碍和死亡的重要原因。因此，进一步寻找与复发ALL预后相关的分子遗传学异常是未来的研究方向。2009年，DenBoer等[2]和Mullighan等[3]首次发现约有15%~19%遗传学分型不明的B-ALL患儿基因表达谱与BCR-ABL1阳性ALL患儿相似，预后也与其相似，将其称为Ph-likeALL，其基因组学改变的共同特征为存在细胞因子受体基因突变和激酶信号通路异常活化，针对这些信号通路的激酶抑制剂已经使部分患者获得了更好疗效[4]。本文就近年来儿童Ph-likeALL的研究进展作一综述。
1Ph-likeALL的基因改变与发病机制
1.1JAK激酶通路基因异常
1.1.1CRLF2基因重排与过表达
CRLF2（cytokinereceptor-likefactor2）基因位于性染色体Xp22.3或Yp11.3，编码细胞因子受体样因子-2，也称胸腺基质淋巴细胞生成素受体（thymicstromallymphopoietinreceptor,TSLPR）。TSLPR是一种I型细胞因子受体，与配体TSLP结合后可与白介素7受体（IL-7R）的α链形成异源二聚物，启动下游的JAK-STAT信号通路，参与淋巴细胞增殖的调控[2,5]。42%的儿童Ph-likeALL存在CRLF2基因异常，以易位最常见，主要形成IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2两种重排基因，导致CRLF2过表达[6]。部分Ph-likeALL存在其他未知因素导致CRLF2过表达[7]。而CRLF2过表达将持续活化下游JAK-STAT信号通路，导致白血病细胞持续增殖。此外，CRLF2的F232C点突变（第232位氨基酸由半胱氨酸代替苯丙氨酸）可促使非配体依赖性的同源二聚体形成而异常活化下游信号通路参与白血病发生[8]。值得注意的是，CRLF2-IL7R-JAK-STAT通路激活并非仅存在于Ph-likeALL，约60%唐氏综合征ALL患儿也存在此通路异常活化[9]。
1.1.2JAK基因突变与重排
CRLF2过表达的Ph-likeALL中，约50%伴有JAK基因突变，以JAK2R683突变最多见[8,10]。JAK基因突变一方面导致CRLF2或IL-7R发生激活突变，另一方面使编码抑制JAK的接头蛋白LNK的SH2B3基因发生失活性突变，从而活化JAK-STAT信号通路，这亦提示CRLF2的过表达和JAK基因突变在活化JAK-STAT信号通路中有协同作用[4]。在儿童Ph-likeALL中，JAK基因家族除发生突变，约5%存在JAK2基因重排。目前文献报道共计10种基因与JAK2形成融合基因，包括PAX5-JAK2、BCR-JAK2、ETV6-JAK2、SSBP2-JAK2、ATF7IP-JAK2、EBF1-JAK2、PPFIBP1-JAK2、STRN3-JAK2、TERF2-JAK2和TPR-JAK2，其产生的融合蛋白保留JAK2的激酶区域并持续激活，导致JAK-STAT信号通路持续活化[11]。
1.1.3红细胞生成素受体基因重排
红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor,EPOR）基因重排见于4%的儿童Ph-likeALL，主要形成EPOR-IGH、EPOR-IGK和EPOR-LAIR1融合基因，即EPOR基因易位到免疫球蛋白重链（IgH）或轻链（IgK）的增强子区和LAIR1的上游区域，这一改变导致截短型EPOR过度表达，对EPO呈高敏感，激活JAK-STAT信号通路，早期参与白血病的形成[12]。
1.2ABL激酶通路基因异常
不同于JAK通路基因的异常，ABL基因异常只涉及重排。约14%的儿童Ph-likeALL存在ABL家族基因重排，包括ABL1、ABL2、PDGFRB及CSF1R基因，这些基因虽然存在众多且不确定的伙伴基因（见表1），但其转录产物的结构与功能均与BCR-ABL融合蛋白类似，可使酪氨酸激酶异常活化，导致细胞持续增殖。PDGFRB（platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ）基因编码血小板衍生生长因子受体β，其为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的一员[14]。PDGFRB重排最早在骨髓增殖性肿瘤中发现，但目前发现ALL中也有PDGFRB特征性重排，以EBF1（earlyB-cellfactor1）-PDGFRB融合基因最常见。EBF1是B系淋巴细胞分化必需的转录因子，EBF1的编码区与PDGFRB的羧基端融合，一方面影响EBF1的正常功能，使细胞分化停滞于淋系B前体细胞阶段，另一方面致PDGFRB过表达，导致细胞持续增殖[13]。集落刺激因子1受体（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因是巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF）受体的编码基因，其激活见于粒单核细胞白血病，而在Ph-likeALL中CSF1R可与单链DNA结合蛋白基因SSBP2形成SSBP2-CSF1R融合基因，持续的细胞因子受体信号可使SSBP2被ABL1磷酸化而参与肿瘤形成[15]。
1.3淋系转录因子基因异常
淋系转录因子基因主要包括EBF1、PAX5和IKZF1[11]。IKZF1编码的锌指转录因子IKAROS是淋巴细胞发育、分化过程中的一种重要转录因子。50%~70%的Ph+和PhlikeB-ALL存在IKZF1的遗传学改变[16]，主要为IKZF1的单等位基因丢失、内部外显子缺失和移码、错义突变，导致IKROS剂量不足或产生突变型IKROS，从而使B细胞发育停滞，同时增强激酶依赖的细胞增殖和更新[17]。此外，突变型IKROS自身蛋白功能受损的同时还可以显性失活的方式影响正常IKAROS。Witkowski等[18]研究发现IKZF1基因突变可激活B-ALL中大量与细胞增殖和耐药相关的基因，但具体机制仍不明确。PAX5和EBF1基因也是B细胞发育早期所需的转录因子，其与激酶基因易位形成融合基因如PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB，不仅阻滞细胞分化，同时亦促进细胞增殖[19]。
1.4其他基因异常
在Ph-likeALL中，SH2B3基因的失活性突变导致衔接蛋白LNK量减少，刺激IL7激活JAK-STAT信号通路，导致细胞持续增殖[20]。IL-7R、FLT3和IL2RB基因的突变也可激活细胞因子受体参与Ph-likeALL的形成。Ras信号通路突变包括NRAS、KRAS、PTPN11和NF1突变，发生在4%的儿童Ph-likeALL[5]。GATA3蛋白是一种具有结合GATA序列高度保守锌指结构的转录因子。全基因组关联分析研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）发现儿童Ph-likeALL中GATA3rs3824662单核苷酸多态性（SNP）明显不平衡，其中A等位基因表达率更高[21]。rs3824662A等位基因不仅致GATA3mRNA表达更高，且多伴随CRLF2异常、JAK突变及IKZF1缺失，但导致Ph-likeALL发生的具体机制目前仍不明确。
2Ph-likeALL的临床特征
不同年龄阶段Ph-likeALL的发生率不同，在儿童、青少年、年轻成人、成年人及老年人ALL的发生率分别为10%~15%，21%，27%、20.4%和24%[5,22]。在儿童Ph-likeALL人群中，大年龄组患儿所占比例更高，男:女之比为1.5:1，而且西班牙裔发病率更高[2,5,21]。儿童Ph-likeALL初诊时外周血白细胞总数偏高，多超过100×109/L[5]；早期治疗反应不佳，诱导化疗第19天及诱导结束时MRD水平均较非Ph-likeALL组更高[23]。有研究发现，存在EBF1-PDGFRB重排的ALL患儿更易发生诱导化疗失败[24]。多项研究证实，儿童Ph-likeALL具有高复发率和不良预后的特点[5,25]。Roberts等[5]以1725名ALL患者为研究对象，发现各年龄段的Ph-likeALL患儿5年无事件生存（event-freesurvival,EFS）率显著低于非Ph-likeALL组。美国儿童肿瘤协作组（Children'sOncologyGroup,COG）对772例高危组儿童ALL进行随访，Ph-likeALL组5年EFS明显低于非Ph-likeALL组[10]。此外，各种基因改变类型的Ph-likeALL的预后也不同，以发生JAK2和EPOR重排的生存率更低，伴随IKZF1异常的Ph-likeALL预后更差[5]。美国St.Jude儿童医院随访344例儿童ALL，依据诱导化疗第19天和46天MRD水平调整危险度，高危组患儿优先接受造血干细胞移植治疗，虽然结果显示Ph-likeALL组与非Ph-likeALL组的EFS差异无统计学意义，但是Ph-likeALL患儿进入高危组以及接受造血干细胞移植患儿的比例较高[23]。
3Ph-likeALL的诊断儿童
Ph-likeALL的分子生物学改变呈现高度异质性使其诊断充满挑战，目前尚无统一的诊断标准。美国St.Jude儿童医院对所有新诊断的ALL采用二代测序方法筛选Ph-likeALL，英国研究中心对于早期化疗效果差的ALL进行ABL相关重排基因检测，COG利用良好验证性的基因芯片对所有新诊断的高危组ALL进行初步筛选，阳性者在诱导化疗中进行基因检测验证。最早Ph-likeALL的诊断是通过分析基因表达谱与Ph+ALL的相似性来确定，但这较大程度依赖基因芯片的选择，而选择不同基因组分析表达谱的结果将会不一致，使其临床应用受到限制。高通量新一代测序虽可检测出完整的基因突变，展示基因表达谱，但其昂贵的费用及高度依赖生物信息技术使其不能广泛推广。而核型分析、FISH、多重PCR等技术只能检测到部分异常基因。Yap等[25]针对一些常见的靶向融合转录子测序有效检测到Ph-likeALL众多异常基因。在Ph-likeALL的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。采用流式细胞术分析JAK2下游的STAT5和ABL下游的CRKL磷酸化水平不仅可明确异常激活信号通路，还能绕过特定遗传学病变的诊断困境，同时分析酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治疗前后的相关下游分子磷酸化水平可预测TKIs治疗反应能力。此外，儿童Ph-likeALL最常见的分子遗传学改变为CRLF2的异常表达。正常情况下CRLF2蛋白不会在B细胞中表达，因此可将CRLF2抗体加入到ALL免疫表型的分析中，并且通过FISH、多重PCR、多重交联探针扩增以及基因组芯片等验证其基因改变类型。
4Ph-likeALL的治疗
Ph-likeALL中约90%存在激酶异常激活，主要为ABL和JAK激酶通路基因异常，因此TKIs治疗Ph-likeALL有较好的前景[5,26-28]。ABL抑制剂伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）适用于发生ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排者，JAK抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）可有效抑制JAK-STAT信号通路的异常激活，存在ETV6-NTRK3融合基因者对ALK抑制剂克里唑替尼（Crizotinib）敏感[5,13,29]。Weston等[28]报道1例伴EBF1-PDGRFB易位的10岁男性ALL患儿在常规化疗效果不佳后加用伊马替尼，骨髓迅速缓解并持续完全缓解超过1年。Kobayashi等[30]报道1例达沙替尼单药成功治疗儿童Ph-likeALL。Roberts等[5]对12例接受TKIs治疗的Ph-likeALL随访，11例获良好疗效。但TKIs治疗Ph-likeALL的有效性及安全性还需进一步研究。COG正在进行两项临床试验以检验BFM方案巩固治疗阶段加入达沙替尼治疗ABL重排Ph-likeALL的疗效，并评估鲁索利替尼联合化疗治疗JAK-STAT通路异常激活的Ph-likeALL的疗效，以寻找鲁索利替尼最佳剂量。2015年中国儿童癌症协作组（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）启动ALL2015研究方案（CCCG-ALL-2015），亦将TKIs治疗Ph-likeALL纳入临床试验中。Ph-likeALL中CRLF2重排除涉及JAK-STAT外，还有PI3K、mTOR和BCL2信号通路的异常激活，针对这些信号通路的抑制剂正在进行相关的临床前和临床研究[29,31-32]。也有针对Ras信号通路抑制剂治疗Ph-likeALL的早期临床试验[33]。Tasian等[34]对Ph-likeALL小鼠模型进行研究，发现PI3K/mTOR（phosphoinosmde-3-kinase/themammaliantargetofrapamycin）抑制剂gedatolisib联合鲁索利替尼或达沙替尼的治疗效果优于单药治疗，能更大程度抑制白血病细胞增殖。虽然TKIs治疗Ph-likeALL显示良好的研究前景，但接受TKIs治疗后仍可能复发或死亡[35]。在细胞株和小鼠模型中发现，对于JAK抑制剂治疗效果差者使用热休克蛋白90（heat-shockprotein90,HSP90）抑制剂可成功抑制白血病细胞增殖及下游信号通路活化[36-37]。在IKZF1突变致白血病的小鼠模型中，维A酸可改善TKIs的耐药并同时增强TKIs的活性[38]。然而，HSP90抑制剂及维A酸能否用于临床需进一步研究。
5总结和展望
八星抱喜范文5
1、可以，少室山副本出刷出来的百宝囊是绑定的。功能作用：装备制后，道具栏+10，只能同时装备一个增加道具栏的道具。
2、获得方法：在元宝商店-南北奇货-奇珍异宝有售；少室山副本中的丁春秋、萧远山与慕容博有几率掉落。
（来源：文章屋网 ）
八星抱喜范文6
理财功课：演出公司
理财剧本：
黄海波所挣的钱都交给母亲打理，他说这是对父母最大的孝心。黄母不炒股，但玩基金，不是用很多钱买，主要还是存钱，存银行，存一个高利息的。
由于钱都交给了母亲，黄海波基本上都是刷卡消费。只要一购物，母亲的手机马上就会收到银行的短信通知，“我想用点钱，费了牛劲儿了”。黄海波曾买过一双BALLY的人字拖，1300多元，为此，和黄妈妈“辩论”了好几天。他觉得这鞋好，买了能一直穿，不用再买别的。黄妈妈则觉得这么多钱能买十双鞋了。
在黄海波家，超过5万元的支出，就要全家开会，“这是全国人民代表家庭大会。同意不同意，聊；多少价位，聊。”
随着自身的强大，黄海波开始琢磨开一个自己的演艺公司。一次，黄海波拍完戏从摄影棚出来，看到棚外站着不少正在试镜的演员，黄海波不由得想到了自己的从前。“为什么不开家演出公司，将那些具有潜力的艺人招募旗下，替他们招揽角色呢？”
黄海波分别从电影学院的毕业班，以及眼巴巴等在剧组外讨角色的艺人堆里，挖掘了很大一批“潜力股”。自己去和导演谈戏时，就会带上几个“员工”向导演推荐。为了能让黄海波定下心来出演角色，导演碍于情面不得不打包了几个小角色给他。黄海波深知导演并不信赖他这批名不见经传的“员工”，开工前，总不忘教导他们“挣两千也要有一万的范儿”。“员工”们也都倍加珍惜机会，真正的实力加上努力，令导演刮目相看。渐渐的，黄海波的艺人公司在圈里的名声响了起来。有导演有戏要开拍了，即便是黄海波没有加盟，他们也会给他打电话:“带几个艺人过来试下镜，这边有几个角色缺人⋯⋯”
如今，身为老板的黄海波，已将旗下艺人分成几个类别，有主攻喜剧的，有主攻情感剧的，还有主攻动作片的，几乎就是一个大而全的艺人中转站。
理财心经：在花钱和赚钱之间找到平衡点
理财功课：旅游、房产、咖啡馆、工作室
理财剧本：
陈坤成为明星后，收入日渐丰盈，于是就一步到位地把房子车子都买好了，但他在旅游方面的开支更多。陈坤说，旅行也是一种投资方式。用旅行投资自己的最大好处就是获得了舒畅释放的心情。虽然作为知名艺人，经济压力不大，但是花冤枉钱、高消费也是陈坤不愿意的。这一点是他这么多年一直坚持的。陈坤曾充分运用网络资源独自去欧洲旅行：通过从欧洲网友处了解到的信息，在网上预订酒店，购买欧洲通票（可以在一定时间内不计次数任意乘坐欧洲共同体7个国家的火车）。结果玩了两个多月，总共才花了不到5万元。而他在旅途中学会的英语、德语和法语，也成为他之后工作中的一大优势，让他受到国外一些影视机构的青睐，为他带来走上国际影坛的机会。
陈坤在北京三里屯开有一家咖啡馆，并在北京有好几处房产，王菲、赵薇曾为他在东二环附近房子“暖居”，可谓面子十足。
2011年，陈坤成立工作室“东申童画”，并投拍了电影《幸福额度》。投资该片并非“东申童画”成立后参与的第一个项目，据悉，另有其他项目早在筹备中。
理财心经：慈善是社会财富分配成本最低的一条途径
理财功课：慈善、经商
理财剧本：
在百度搜索“李亚鹏”，会出现3个标签：“演员”、“慈善家”、“商人”。2006年11月21日，由李亚鹏、王菲夫妇倡导发起的、在中国红十字基金会的支持和管理下设立的专项公益基金――嫣然天使基金正式启动。6年来，中国红基会嫣然天使基金累计为8000余名贫困唇腭裂患者提供了免费救助。在筹款方面，李亚鹏最引人注目的创意就是与艺术品拍卖联手――目前，在北京、上海每年都会举行慈善晚宴并同时拍卖艺术品，并已被其列为善款募集的长远计划。
李亚鹏的商业天赋早在大学时就已有显现：1993年，他还在中央戏剧学院学习期间，就在乌鲁木齐策划了一场“唐朝”、“眼镜蛇”等乐队参加的摇滚音乐会，挣了10余万元。
1998年，他在美国第一次接触到网络，立刻发觉这里面的商机，写了3页纸的报告，换来50万美金的风险投资，在北京创建了“喜宴网站”。9个月后，因为网络泡沫，网站倒闭了，但他很快又找到新的方向，创办了《婚礼》杂志，出版10期后因刊号问题停刊。2000年，李亚鹏组建了北京世纪春天文化传播公司，筹拍了《海滩》《我们俩的婚姻》《沉香》等影视剧。
此外，李亚鹏、王菲夫妇的投资还涉及餐厅、酒吧等娱乐场所。王菲与那英等好友合伙在北京开设的发廊VAIRASALON，剪发价格从400元到1500元不等。据了解，该发廊每年大概有百万收入。
2005年，王菲、李亚鹏在上海投资酒吧“VIPROOM”，该酒吧当时定位走高档路线，单是内部装修就至少花费600万元人民币，一度成为上海夜店中相当热闹的一家。2009年，VIPROOM酒吧因生意不好而停业修整，随后更名为“唐会VIP”，生意也很一般，鹏菲在这家酒吧的股份已可忽略不计，纯粹玩票。李亚鹏在北京与好友王学兵等也投资了夜色酒吧，但目前李亚鹏也基本退出，只保留极少数的“人情”股份。据悉，北京工体“三个贵州人”餐厅也有李亚鹏夫妇的股份。
据李亚鹏的经纪人马葭介绍，2011年李亚鹏主要的工作内容，一个是由嫣然天使基金在北京投资的儿童医院在年底开业，这家医院将一家专门治疗唇腭裂医院渐渐发展成一家综合性医院，同时李亚鹏在丽江参与投资的地产酒店项目也开始启动，由哥哥主要负责的影视制作公司会每年投拍两部影视作品，保证以质取胜，而两年之内李亚鹏不会复出拍戏。
理财心经：攻守兼备
理财功课：唱片公司、物流公司
理财剧本：
无论是唱歌还是理财，陈羽凡和胡海泉都在各自擅长的领域互相补充、默契十足。除了唱歌之外，胡海泉拥有自己的唱片公司，其公司版权作品一年的彩铃下载量已达到近4000万之多；陈羽凡也经营着自己的公司，但与音乐无关，属于物流行业。据称，北京地区的可口可乐柜台销售配送主力军就是陈羽凡的这家公司。
关于理财，胡海泉很理性：“理财的目标首先应该是让生活稳定、快乐，但我不会花太多精力放在理财上。”而陈羽凡的答案则“很男人”：“拼命挣钱，痛快花钱，没了来世再挣。”已为人父的陈羽凡有着很强的保障意识，早在前，他就为自己投下了第一张意外险保单。如今，陈羽凡已经拥有了包括寿险、重疾险、医疗险和养老险等一系列完整的保障计划。两人在房产上的投资也很不同。陈羽凡认为房产市场的现状太泡沫了，“我们三口之家，希望更稳定一些，不能过度地盲目投资，还是希望把有效的收益放在更有效的投资上”。而胡海泉则把眼光放在了海南。据悉，胡海泉2010年曾在琼海市博鳌亚洲论坛核心规划区的山钦湾，购买房产给父母作为养老之用。
理财心经：买艺术品只选升值空间大的！
理财功课：股票、艺术品投资
理财剧本：
蔡康永称自己所有的投资都在股票与艺术品上。有很多人猜测蔡康永的真正身家，他的一句话可见一斑，“我是一位抗风险能力比较强的人”。他说自己是一个即使记了帐也不知道如何看帐单的人，所以一些大额消费会全权交由会计师团队处理。
蔡康永家中的收藏品也多昂贵又奇怪。不过蔡康永现在想要入手一件艺术品，在“自己很喜欢但买回来就再也卖不出去的作品与很有升值空间的作品”之间，他会果断选择后者。
蔡康永现在在台湾有一处房产，虽然并没有从投资的角度入手该房，但据他说，比起购买时，现在的房价已经涨得非常可观。当初买时，地理位置等各方面都十分合他的心意，非常喜欢，所以买下。他也曾想过在海边买房子，但很多次都被身边的朋友劝阻，他们比蔡康永在买房这件事上更为理性――潮湿、家具膨胀等一系列麻烦会让他望而却步。
蔡康永身边很多朋友在纽约或是伦敦也都有入手小公寓。初买时，大家都只会浪漫地构想自由的旅行，想去哪就住在哪个家。但最后，这些房子的命运就是出租给当地人，完全没了那份浪漫，即使去到当地，也还是入住高级酒店。“如果不能像麦当娜那样，每一处房产都雇有管家照料，没那个财力，最好还是不要考虑这种浪漫”，蔡康永奉劝想在海外置业的人再考虑一下。
理财心经：“稳”字当头，认准“中字头”红筹股，长期持有
理财功课：房产、股票
理财剧本：
贵为第18届香港电影金像奖最佳男配角、第38届台湾电影金马奖最佳男配角，谭耀文的演艺之路居然没有他的理财之道出名。
对于“财技了得”的称号，谭耀文轻描淡写地说，自己对数字“不敏感”。“理财对于我最大的触动是看到圈外的世界。我们演戏的人，都是不现实的。但理财，能看到一个最现实的世界。”这是他对理财的另类理解，其实投资理财这件事，他身后的谭太才是真正的军师，具有专业背景的谭太操持着整个家的理财规划。
谭耀文的家庭理财以房产为重，兼顾炒股。前者都是他和太太互相商量着决定，目前在香港和温哥华都投资了房产，他很看好香港的商铺并已经有投资，理由很简单，香港城市空间小，商铺作为一种稀缺性资源，势必会受到市场的追捧。
谭耀文对房产的投资偏好缘于一次拍摄工作，那时他刚出道不久，还在拍《纵横四海》，他在片场附近租了住处，非常偶然，他发现住房对面建了一些非常漂亮的房子，二楼全部都面对大海，很漂亮。他与太太当时就毫不犹豫地买了。现在，房子市值已经飙升了40%之多。
问及股票，他表示具体操作都是太太掌控，也不怎么频繁交易。他透露：“我们买的都是业绩不错的红筹股加蓝筹股，比如说都是一些中字打头的，中国石油、中国移动等等。”
“之前这些股票也跌得挺厉害，你就不担心？”谭耀文笑笑：“就当存银行嘛。它们再怎么跌，从长远看，总比存银行的利息高。”
理财心经：认准专业人士
理财功课：房产、基金
理财剧本：
如今的张卫健投资是非“稳”勿扰。十多年前，张卫健有过一次失败投资：1997年香港房市最好时，他将全部积蓄投入，结果惨赔一亿多港元。直至接了7部片子，才将债务还清。张卫健也因此放言：“再也不碰房产了。”虽然没有透露具体数额，但那时他已接近破产，“那时我的所有投资都被银行收回了，连自己住的房子都抵押给了银行，当时我所有的积蓄只够我一个月的生活费。但我不敢坐公交车，不能买小商铺的货，为参加活动见朋友，还要去高档服装店买衣服，真的很吃不消⋯⋯”
好在当时他所主演的电视剧《方世玉》正走红东南亚，各家电视台与经纪公司均主动接洽合作事宜，最后他与刘德华签约，成为华仔公司旗下的一名艺员。他笑说，签约后第一件事就是问华仔：“唉，快点拿支票来，我还贷款。”
婚后因张太太不懂理财，张卫健就主动担起这一重任，但其实他还是会请专业人士帮忙打理一些基金产品，并不自己操作。“我不精通家庭理财，但不会入不敷出或者浪费。”
张卫健在香港和北京两处各有房产，购入时均以居家生活为目的，并未考虑作为投资，如今北京房价飙升厉害，如果出售，他将是狠赚一笔。
理财心经：记账
理财功课：一生只做一项投资
理财剧本：
白岩松坚持，在日常生活中，要养成记账的习惯，还要保留好购物发票，要自己清楚什么地方的钱是不该花的，大多数人的日常生活开支如果节省10%是丝毫不会影响生活品质的。白岩松自曝简朴生活：裤子穿十几年，鞋子穿五六年。
此外，白岩松认为还要养成投资的习惯，要让闲钱能生钱，因为钱是个长跑运动员，时间越长收益越多，所以越早投资，得到的收益也越多。同时还要经常学习一些理财知识，不是每个人都是理财专家，学习加上长期坚持不懈地去做，肯定能成功。一生只做一项投资――坚持，专注。有时成功不仅仅是靠努力和智慧，更关键的就是坚持。
白岩松认为，无论是有钱人还是普通白领，在理财上都应该坚守如下五项原则：
1.30岁以前要攒钱：养成积蓄钱的习惯，基本上30岁之前，并没有太多的“钱”可以让我们理。
2.别做月光族：更不要盲目提前消费。尽量不要贷款买东西,，理性透支信用卡，这样你将不会成为房奴、车奴和卡奴。虽然如今的现实经济情况下，很多人不得不做房奴,但还是要不断克制自己的超前欲望。
3.一夫一妻一小孩：这样的社会结构最合理。如果你到外面去包二奶、养小，其实就是增加了家庭开支，明显属于不理智的消费行为。虽然这可能说明你在情商上高了点，但稍有不慎就会造成严重的后果，比股票被套所造成的“灾难”要严重得多。
