阴道感染性疾病是常见的妇科疾病，根据病因可分为十余种，其中以细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎、需氧菌性阴道炎、萎缩性阴道炎最为常见。随着对阴道炎症认识的深入，混合感染逐步引起人们的重视。阴道混合感染是由两种或两种以上病原体引起的阴道感染，病原体都可造成异常的局部环境而引起相应的症状和体征，并且都需要治疗以完全根治急性的症状和体征。混合性感染的诊治均较单一阴道炎症困难。若混合感染未得到及时诊治，易导致感染反复发作和治疗失败。因此，对阴道混合感染的全面认识，有助于阴道炎症正确诊断和合理治疗，对防止混合感染的复发及再发有重要意义。本文现就阴道混合感染的发病情况、临床表现、诊断和治疗做一阐述。 1阴道混合感染发病情况及临床表现 1．1阴道混合感染的发病率和类型 关于阴道混合感染的发病率和类型，文献报道不一。除了与作者观察的病原体种类不尽相同有关外，还与下列因素有关:不同地区、种族人群中病原体的暴露率不同，且不同患者对同一症状的认识存在较大差异;不同研究单位实验技术、设备、研究人员的水平存在一定的差异;阴道混合感染的诊断目前缺乏统一明确的标准，一些阴道炎因不符合现有的任何诊断标准而无法归类;部分临床医生缺乏对混合感染的认识，仅凭临床经验决定做某种病原体的检查，常常导致混合感染的病原体遗漏。综合文献报道，阴道混合感染占阴道炎症的20%～50%。常见类型为细菌性阴道病(BV)+外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)、VVC+需氧菌性阴道炎(AV)、BV+阴道滴虫病(TV)、BV+AV、TV+AV等。Cepicky等［1］为评估外阴阴道混合感染和混杂感染的发病率以及硝夫太尔制霉菌素阴道片的治疗效果，对捷克布拉格LEVRET妇科门诊70例主诉白带异味或外阴瘙痒的患者进行临床评估及革兰染色和Giemsa染色镜检，筛查常见的阴道炎，包括VVC、BV、溶胞性阴道病(CV)、AV等。该研究发现混合感染占30%，最常见的组合为VVC合并AV(13/70，18．6%)，其次为VVC合并BV(4/70，5.7%)，11例患者不符合任何诊断标准，作者称之为混杂感染，占15．7%。该研究表明VVC容易发生混合感染。?zyurt等［2］报道，74例经镜检或分泌物培养诊断的阴道炎中，混合感染为56．8%(42/74)。BV高达70．3%(52/74)，BV混合感染为80．8%(42/52)。BV+TV、BV+VVC、BV+VVC+TV感染率依次为37．8%(28/74)、14．9%(11/74)、4．1%(3/74)，该报道表明BV是最常见的阴道炎，且易于合并其他阴道炎症，最常见类型是BV+TV，其次是BV+VVC、BV+VVC+TV。陈素文等［3］报道，在240例阴道炎患者中混合感染占40．83%(98/240)。衣原体(CT)、支原体、VVC、BV的混合感染率分别为72%(36/50)、70．83%(68/96)、53．85%(42/78)、53．12%(68/128)。TV有6例，其中2例为混合感染。该研究提示CT的混合感染率最高;支原体、VVC、CT、TV等均易与BV发生混合感染。范爱萍等［4］报道，在516例阴道炎中，混合感染率为23．06%(119/516)。TV占8．14%(42/516)，TV混合感染为73．81%(31/42);AV占14．73%(76/516)，AV混合感染为57．89%(44/76);VVC占36．63%(189/516)，VVC混合感染为37．04%(70/189);BV占61．63%(318/516)，BV混合感染为29．56%(94/318)。在4种常见的阴道炎中，TV的混合感染率最高，其次是AV、VVC、BV。林怀宪等［5］对2009年11月至2010年2月北京大学第一医院妇科门诊就诊的246例阴道炎患者的阴道分泌物进行革兰染色涂片镜检发现:混合感染占41．9%(103/246);AV最常与其他类型合并感染。混合感染以BV+AV最常见(55．3%，57/103)，其次为VVC+AV(24．3%，25/103)、TV+AV(14．6%，15/103)、VVC+BV+AV(4．9%，5/103)，AV+单纯疱疹病毒(HSV)感染占1．0%(1/103)。以上两研究均表明AV混合感染以BV+AV最常见，其次为VVC+AV和TV+AV。 1．2阴道混合感染的临床表现 关于阴道混合感染的临床表现，国内外报道也不尽相同。Mardh等［6］分析表明，混合感染一般比相应的单纯感染导致的症状和体征更多。例如:CT+BV比单纯的BV或CT感染发生宫颈黏膜异位易出血的频率更高，占83%。研究提示:CT+VVC比单纯CT感染更容易出现灰白匀质(P=0．02)或白色干酪样分泌物(P=0．04)。CT+BV比单纯CT感染患者更容易主诉异常阴道分泌物(P=0．04)，也更常出现异常阴道分泌物(P=0．0001)和灰白均质分泌物(P=0)的体征。生殖道疣+VVC比单纯VVC更容易发生排尿困难(P=0．01)、腹痛(P=0．007)和下腹痛(P=0．001)。林怀宪等［5］的研究表明混合感染患者发生阴道灼痛增加，清洁度Ⅲ度、pH值偏高，乳杆菌减少等，与单一感染比较，差异有统计学意义(P＜0．05)。然而，陈素文等［3］对240例阴道炎的分析表明:单纯感染组有无临床症状情况与混合感染组差异无统计学意义(P=0．206);单纯感染各组间有无临床症状情况差异有统计学意义(P＜0．01)，以衣原体临床最具隐匿性;认为症状的有无与是否为混合感染无关，而与病原体的种类有关。 2阴道混合感染的诊断 混合感染的临床表现不特异，可以无明显的症状和体征，可以呈现某一种病原体感染的临床表现，也可以出现多种病原体感染的临床表现。若临床医生仅凭经验决定做某种病原体的筛查，常导致混合感染的病原体遗漏。CT、TV等常见性传播疾病的混合感染率很高，临床检查时应特别注意有无混合感染。常规行阴道微生态检查是发现混合感染的重要手段［5］。结合阴道分泌物性状、pH值、胺试验，通过分泌物湿片镜检查找线索细胞、滴虫、菌丝、芽孢及孢子，进行WBC计数和AV评分，可同时对BV、TV、VVC及AV做出诊断。对阴道分泌物进行革兰染色，采用Nugent评分法可诊断BV，并通过描述阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、机体炎性反应和原因菌等形态学指标，结合阴道pH值、过氧化氢、白细胞酯酶等功能性指标，对阴道微生态进行全面评价，系统地掌握阴道微生态状况，做出准确全面的诊断。 3阴道混合感染的治疗 对于阴道混合感染，目前国内外尚无统一的诊疗规范。混合感染具有治疗时间长、易复发等特点。目前主张联合用药覆盖所有病原体，减少相关的异常菌群，避免其对乳杆菌生长产生抑制，重建阴道微生态平衡。#p#分页标题#e# 3．1抗生素联合治疗 混合感染具有抗生素治疗时间长，治疗后易复发等特点。陈素文等［3］曾报道:单纯感染1个月的转阴率76%(108/142)，远大于混合感染的10%(10/98)，混合感染的转阴时间主要集中在2个月(48%，48/98)和3个月(26%，26/98);混合感染复发率为8%(8/98)，远大于单纯组的1%(2/142)，其中以支原体复发率最高。由于混合感染的复杂性，在治疗过程中的易复发性，单纯应用一种药物很难获得良好疗效，目前多主张联合用药以覆盖所有病原体。墨西哥国家围生医学研究所感染免疫科选取自2003年8月至2004年7月经盐水湿片、Amsel标准和分泌物培养诊断的VVC、BV、TV两两混合感染患者60例，随机分为A组和B组，各30例。A组每次给予氟康唑(150mg)和替硝唑(2g)联合制剂口服，1次1粒，每日2次，共1d;B组每次给予塞克硝唑(166．66mg)和伊曲康唑(33．3mg)口服，1次各1粒，每日2次，共3d。对两组进行评估后发现A组微生物学和临床治愈率为86．6%，B组为82．1%，差异无统计学意义(P=0．43)。结果提示氟康唑加替硝唑一日疗法由于可保证患者的依从性，成为阴道常见混合感染的良好替代治疗［7］。巴西一项多中心前瞻性三期临床研究显示，92例阴道炎患者中VVC占29．3%，BV占17．3%，TV占1．08%，病因不明和(或)混合感染占34．7%，16例(17．3%)患者因资料缺乏而未能建立临床诊断。其中，参与药物有效性统计分析的患者73例(包括单纯感染和混合感染)，对其应用含750mg甲硝唑和200mg硝酸咪康唑的联合制剂，阴道填塞，每日1次，连用7d，临床治愈率达87．7%，经显微镜检和真菌培养治愈率分别为81．8%和73．9%［8］。根据Amsel标准，BV治愈率达75%。但有研究报道:抗菌药物的应用可干扰宿主和微生物之间的生态平衡。干扰程度受抗菌谱、药物剂量、给药途径、药代学和药效学、药物体内失活等的影响。口服药物如果吸收不完全可干扰肠道菌群，影响肠道、阴道黏膜分泌抗菌物质，结果耐药微生物群大量增长［9］。Kazhina等［10］对健康妇女和应用抗生素前后的盆腔炎性疾病妇女的阴道微生物成分进行的研究表明，应用抗生素后阴道微生物种类减少，大肠埃希菌比例增加，出现金黄色葡萄球菌，乳杆菌数目减少。因此，抗菌药物在抑制病原微生物的同时，也杀灭了阴道正常优势菌群，导致阴道微生态失衡，耐药微生物和条件致病菌趁机繁殖，从而可导致阴道炎的复发。总之，联合应用抗生素，虽然可以提高混合感染治疗的有效率，却无法根本解决复发的问题。对于混合感染，还要注意及时恢复阴道优势菌群，重建阴道微生态平衡，以减少复发及再发。 3．2阴道微生态修复 阴道微生态体系由阴道内的微生物菌群，机体的内分泌调节功能和解剖结构共同组成。正常状态下，阴道内存在着多种微生物，宿主与菌群之间以及菌群与菌群之间相互依赖、相互制约，维持着一种协调、平衡的状态。乳杆菌作为优势菌，在维持阴道微生态平衡中起了关键作用。阴道炎常伴有阴道微生态失衡。肖冰冰等［11］对6982例因不同阴道炎而就诊的妇科门诊患者的阴道微生态状况进行调查发现，阴道微生态失调占89．26%(6232/6982)，其中包括目前能够明确诊断的BV、VVC以及BV合并VVC。 修复建立以乳杆菌为优势的阴道菌群的概念是在20世纪70年代由加拿大泌尿科医生AndrewBruce提出的。乳杆菌制剂的应用为一些泌尿生殖道感染的治疗或预防提供了一种选择。目前，较多证据支持乳杆菌用于BV的治疗;乳杆菌用于治疗和预防VVC证据有限［12］。人源性益生菌L．fermentumL23预防和治疗鼠阴道大肠埃希菌感染模型的研究显示:L．fermentumL23有对大肠埃希菌感染的预防和治疗作用，可能成为治疗大肠埃希菌生殖道感染的良好选择［13］。 目前有关乳杆菌临床应用的研究多局限于阴道单纯感染，关于其在混合感染中的应用价值少有研究。Ehrstrom等［14］进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，95例经临床和实验室确诊为BV和(或)VVC的患者(其中BV+VVC11例)采用传统方法治疗(BV给予克林霉素阴道栓100mg;VVC给予克霉唑阴道片200mg，1次/d，3d;BV+VVC给予克林霉素阴道栓100mg+克霉唑阴道片200mg，1次/d，3d)后随机分为试验组和对照组。试验组阴道给予乳杆菌胶囊(L．gasseriLN40、L．fermentumLN99、L．caseisubsp．rhamnosusLN113和P．acidilacticiLN23的联合制剂)5d，对照组给予安慰剂5d。根据BV的Amsel标准以及VVC的真菌培养，试验组阴道给药2～3d后93%治愈，对照组83%治愈;1次月经后试验组治愈率78%，对照组71%。该研究提示:对BV和(或)VVC采用传统方法治疗后再阴道给予乳杆菌LN菌株5d，患者阴道可检测到乳杆菌定植且在一定程度上减少异味分泌物和复发。此研究指出由于BV合并VVC的样本量较小，缺乏统计价值，故未对BV合并VVC的临床结局(包括治愈率和复发情况)单独进行统计学分析;但由于文献报道BV+VVC复发率高，益生菌能否用于预防BV+VVC复发的研究很有意义。有研究比较Gynoflor阴道片［至少1×107CFU(菌落形成单位)活乳酸菌、0．03mg雌三醇和大约600mg乳糖的联合制剂］和甲硝唑栓(500mg)在治疗细菌性阴道感染(包括BV、AV及BV+AV)中的作用，46例阴道菌群异常者随机分为试验组和对照组，试验组(22例)给予Gynoflor阴道片12d(每日1粒)，对照组(24例)给予甲硝唑阴道栓6d(每日1粒)，对两组病例的乳杆菌分级、乳酸浓度、pH值、病原体、症状、体征、阴道上皮成熟度、阴道微生态进行评估发现，在治疗结束后3～7d试验组和对照组疗效相当，但1个月后对照组效果优于试验组［15］。但乳杆菌制剂重复应用的长期疗效尚需进一步评估。该研究未明确BV、AV、BV+AV在试验组及对照组的分布情况，未对乳杆菌在BV+AV混合感染中的应用情况进行单独评价。